乐伐替尼/乐卫玛的有效性和安全性

　　为了探索乐伐替尼的有效性和安全性，已经进行了几个I期试验。大多数临床研究采用经典的3+3剂量递增方案。为了检验药物在人体内的疗效的初步证据，进行了一项开放标签、第一阶段、单中心、剂量递增试验，以确定乐伐替尼在晚期实体瘤患者中的最大耐受剂量（MDT）和剂量限制毒性（DLT）。循环内皮细胞（CEC）和循环内皮祖细胞（CEP）与血管向肿瘤区域的转化有关；因此，对这些细胞进行量化可提供肿瘤新生血管形成的生物标记物。在本研究中，血浆血管生成蛋白使用bioplex多重分析，通过流式细胞术检测乐伐替尼给药前和周期1第15天的CECs和CEPs，以探讨药物疗效与特异性生物标志物之间的可能相关性。此外，CEC和CEP被分为两个亚组：c-kit阳性（+）和c-kit阴性（−）。乐伐替尼降低了表达c-kit的cep和cec亚群，可能是通过抑制骨髓中c-kit激酶而起作用的。

　　给药方案从0.5mg/os开始，每天两次（BID），疗程为2周开/停药1周。总的来说，27名患者被纳入9个队列，从0.5mg/os-20mg/s-BID不等；在5名受试者中发生了可能与研究药物有关的严重不良事件：高血压、出血、肺炎、呼吸困难和血小板计数下降。DLT包括16mgBID时的3级AST/ALT和20mgBID时的3级血小板计数。MTD在13毫克标的下达到。1例患者部分缓解（PR），21例（84%）出现稳定疾病（SD）。c-kit（+）CECs的减少与乐伐替尼治疗时间有关，而在可溶性因子中，只有基质衍生因子1α（SDF1alfa）的剂量前水平与乐伐替尼治疗时间呈显著负相关。

　　在另一项非随机、开放式、剂量递增I期试验中，Boss等人36评估了乐伐替尼在82例晚期难治性实体瘤患者中的MTD安全性和有效性。该计划包括每天口服一次，持续28天，直到出现不可接受的毒性或疾病进展。患者接受0.2mg的起始剂量，在随后的队列中增加100%，直到出现任何2级毒性，之后剂量增加50%，直到确定MTD。最常见的不良事件是腹泻（45%）、高血压（40%）和恶心（37%）作为累积治疗毒性。DLT为32mg/天，出现3级蛋白尿，MDT为25mg/天。55%的人观察到临床益处，其中7名患者有PR，38名患者有SD。

　　在一项I期、开放标签、剂量发现研究中，对非小细胞肺癌患者进行了卡铂和紫杉醇联合治疗，并对其进行了评估。在本试验中，28名患者入选，每21天接受一次口服伦维替尼BID和紫杉醇/卡铂静脉注射。观察到的MTD为4mgBID。在22例接受4mgBID治疗的患者中，14例（64%）出现PR，1例（5%）出现完全缓解（CR）。常见的毒性包括血小板减少症，100%的受试者发生，95%的人出现中性粒细胞减少和白细胞减少症，77%的人发生蛋白尿，73%的人患有高血压。

　　进行了Ib期、多中心、开放标签3+3剂量递增研究，以研究其安全性，乐伐替尼联合依维莫司治疗晚期和转移性肾癌患者的MTD和疗效。38例患者采用连续给药方案，初始剂量为乐伐替尼12mg，依维莫司5mg，每日一次。在随后的队列中，药物递增剂量分别为18毫克和24毫克。依维莫司的剂量始终为5毫克，每天一次。30%的患者的客观反应为PR，50%为SD，20%为持久SD（≥23周）。2015年，Hong等人39实现了第一阶段，开放标签，改良的3+3模型研究设计，以探索乐伐替尼在晚期实体瘤患者和扩大的黑色素瘤患者队列中的疗效、安全性和生物活性。按照三个时间表给药：第一个是递增剂量，从0.1毫克到3.2毫克给药BID，以1周开/1周休的方式；第二个是递增剂量，从3.2毫克到12毫克，连续给药；第三个是10毫克BID。77例患者被纳入，26例在扩大的黑色素瘤队列中。在10mgBID组中建立MTD。其中9名患者出现PR（11.7%），40名患者出现SD（51.9%），10名患者未评估疗效；3名患者出现PR，7名患者具有持久SD。最常见的不良事件是高血压（43%）、疲劳（42%）和蛋白尿（39%）。

　　此外，Hong的研究小组对晚期黑色素瘤患者联合替莫唑胺评估了乐伐替尼(乐卫玛)。40在本试验中，32名受试者按三个剂量水平（乐伐替尼20mg+替莫唑胺100mg/m2，乐伐替尼24mg+替莫唑胺100mg/m2，乐伐替尼24mg+替莫唑胺150mg/m2）在28天周期的第1-5天，每天连续给药一次，并输注替莫唑胺。这种治疗耐受性很好，只有一名患者有DLT，而MTD没有达到。实验室数据表明，替莫唑胺对乐伐替尼的药代动力学没有影响。然而，在总体人群中，6人达到PR（18.8%），15aSD（46.9%），远低于ipilimumab/nivolumab联合用药的结果（61%的客观有效率：72例患者中有44例）。

　　在这些I期研究中记录的大多数与乐伐替尼(乐卫玛)相关的不良事件，如高血压和蛋白尿，与乐伐替尼抑制VEGFR和血管生成的活性一致。其中一些，例如高血压，需要药物治疗和抗高血压治疗或乐伐替尼的剂量减少。详情请扫码咨询：