乐伐替尼的体内外抗肿瘤活性研究

　　采用不同方法对乐伐替尼（仑伐替尼）的体内外抗肿瘤活性进行了研究。乐伐替尼对很多肿瘤都有效。以肿瘤收缩来衡量的抗肿瘤活性与肿瘤血管化程度(血管评分)密切相关。结果表明，它抑制体外干细胞因子(SCF)和VEGF-induced管形成人类脐带血管内皮细胞(HUVEC)的方式，存在剂量依赖的相关性和装备和激酶的磷酸化插入域受体KDR在小细胞肺癌细胞。

　　此外，乐伐替尼通过抑制KIT和VEGFR信号通路降低小鼠肿瘤生长。在乳腺癌和黑色素瘤中也有类似的结果，乐伐替尼可以通过抑制VEGFR2和VEGFR3在体内和体外减少增殖、血管生成和淋巴管生成。特别是，在异种移植物模型中，原发肿瘤和转移结节的微血管密度都有明显降低。

　　血管生成是肿瘤扩散的基本过程，如恶性胸膜间皮瘤。这些异质性肿瘤常常产生恶性胸腔积液，通常对标准的化疗和放疗是高度难治性的。2009年，Ikuta等人进行了一项研究乐伐替尼在这些恶性肿瘤中的活性的临床前研究，在三株具有不同促血管生成细胞因子谱的细胞系上进行了乐伐替尼的测试；结果显示癌症进展的减少和促血管生成因子的数量减少。最终数据证实了早期结果:在SCID异种移植小鼠中，连续给药乐伐替尼通过抑制FGFR1和VEGFR2信号，提高了所有三种模型的存活率。

　　后续研究探讨疗效的乐伐替尼三行EGFR野生型肺癌细胞，然后在SCID小鼠:12药物显示出良好的疗效在体外抑制血管生成过程，和肿瘤转移的收缩导致延长小鼠的生存模式。考虑到，尽管近年来随着突变人群中EGFR抑制剂的使用，肺癌的治疗有所改善，但EGFR野生型受试者的预后仍然较差，这些临床前实验的结果令人鼓舞。

　　乐伐替尼的临床前活性也在恶性肉瘤中进行了评估，在2011年14年进行的一项体外研究中，乐伐替尼（仑伐替尼）对四种肉瘤细胞系没有显示出抗肿瘤活性；然而，肿瘤血管萎缩明显的异种移植模型。

　　Glen等人率先对形成黑色素瘤、前列腺癌、结直肠癌和骨原性肉瘤的患者来源细胞株进行了实验。与Wiegering等人类似，他们证明乐伐替尼在体内或体外都不会直接影响肿瘤细胞的增殖；相反，与对照组相比，该药物通过降低毛细血管密度和肿瘤体积来延缓肿瘤的生长。抑制VEGFR信号在任何情况下都是获得这一效果的关键。新的生物药物可以代表一个重要的资源，特别是对于那些治疗方案有限的恶性肿瘤；近年来发表的临床前研究扩展了乐伐替尼在胃、胰腺、卵巢、胶质母细胞瘤和子宫内膜癌中的抗肿瘤特性的研究。

　　乐伐替尼（仑伐替尼）已被证明对甲状腺癌特别有效。2015年2月，获得美国食品药品管理局(FDA)批准治疗分化型甲状腺癌(DTC)。甲状腺癌可根据组织学来源和分化程度进行分类:最常见的类型为乳头状(PTC)和滤泡状(FTC)甲状腺癌，这是一种分化型，占甲状腺肿瘤的80%以上。Hurthle细胞型甲状腺癌属于FTC一类，约占甲状腺癌的5%。

　　甲状腺髓样癌(MTC)由腺旁区C细胞发展而来；与PTC和FTC相比，它的侵袭性更强，区别更小，发生在不到10%的病例中。间变性甲状腺癌(ATC)是最未分化和侵袭性的形式，预后差；它发生在大约2%的病例中。对甲状腺癌临床行为的描述超出了本综述的范围；然而，与ATC相比，分化型通常发生在局限性更强、侵袭性更弱和预后更好的疾病。

　　许多临床前研究表明，在体外和体内模型中，DTC细胞对乐伐替尼诱导的增殖抑制和血管生成尤其敏感。在DTC细胞系中，FGFR、CCDC6-RET、Met、Tie2和EphB4信号通路被显著抑制。乐伐替尼（仑伐替尼）能够降低来自DTC、MTC和ATC系的裸鼠异种移植瘤的增殖和肿瘤血管形成。虽然DTC是临床中首次批准使用乐伐替尼的适应症，但仍需要对ATC进行进一步的临床前和临床评估，ATC是一种罕见的死亡率高的未分化甲状腺癌。

　　事实上，ATC细胞(已建立的细胞系和患者来源的细胞系)在体外和体内模型中对乐伐替尼（仑伐替尼）抑制增殖也很敏感，并且该药物已经证明单独使用和与紫杉醇联合使用都有效。乐伐替尼（仑伐替尼）目前正在美国进行ATCII期研究。详情请扫码咨询：