奥拉帕尼的中文商品名叫利普卓

　　已发现许多前列腺癌（PCa）特异的基因组畸变（称为BRCAness基因），暗示在合成杀伤力概念中对PARP抑制的敏感性。最近的临床研究表明，PARP抑制剂奥拉帕尼（商品名利普卓）用作治疗转移性去势抵抗性PCa的单一药物的良好结果。使用细胞培养模型模拟PCa的不同治疗和进展阶段，我们评估了奥拉帕尼与一线内分泌治疗，雄激素剥夺和完全雄激素阻断相结合的潜在用途，并作为内分泌治疗后的维持疗法。

　　我们证明，在BRCAness基因中具有多个畸变的LNCaP细胞系对奥拉帕尼敏感。注意到奥拉帕尼联合内分泌治疗对LNCaP的累加作用。相反，我们发现TMPRSS2：ERG融合阳性细胞系VCaP和DuCaP没有显示出合成杀伤力的迹象，但是对奥拉帕尼引起的细胞毒性作用敏感。因此，在这些细胞系中无法观察到奥拉帕尼与内分泌疗法的相加作用，表明在联合治疗方案中需要合成致死性。

　　此外，我们表明，PC一个细胞保持初始雄激素剥夺暗示可能使用奥拉帕尼作为维持治疗后奥拉帕尼治疗敏感。总而言之，我们的临床前数据推荐奥拉帕尼作为已诊断为BRCA病的PC的综合致命治疗方案或与一线内分泌治疗结合使用。当前转移性前列腺癌（mPCa）的治疗选择基于内分泌治疗和紫杉烷类化学疗法。

　　尽管第二代药物如醋酸阿比特龙（CYP17A1抑制剂），恩杂鲁胺（雄激素受体（AR）配体结合域抑制剂）和卡巴他赛已被引入PCa的临床管理中，但总是会出现主要或后天的治疗耐药性。因此，迫切需要开发新的疗法来治疗mPCa，使其击中不同于AR和微管的分子靶标。此类新的治疗选择应包括（a）单一治疗剂，（b）与当前内分泌和化学疗法方案相结合的治疗方法，以及（c）在最初的肿瘤消退治疗后进行的维持治疗，以控制肿瘤的生长和扩散。

　　可能满足所有这三个标准的一种化合物是奥拉帕尼，这是一流的DNA修复抑制剂，已被批准用于BRCA突变的晚期卵巢癌，并已进行了三种或三种以上的化学疗法。目前在几项试验中研究了奥拉帕尼在PCa中的临床疗效，并取得了令人鼓舞的结果，例如在TOPARP-A试验中可见。

　　奥拉帕尼抑制单链DNA（ssDNA）断裂修复中的关键酶的催化活性，即聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）1和2。这可以将PARP捕获在受损的DNA上，从而导致细胞毒性DNA-PARP复合物的形成。最初，PARP抑制剂（PARPi）是在合成杀伤力的背景下开发的。PARPi对ssDNA断裂修复的抑制导致DNA复制过程中染色体畸变的积累，并因此导致具有同源重组（HR）修复机制缺陷的细胞死亡，这被称为BRCAness。过去几年来，在PCa和其他癌症类型中发现了许多导致BRCAness的分子异常，包括种系（频率：5.3％）或体细胞BRCA2（12.7％），ATM（5.3％），PTEN（40.7％）， SPOP（10％）和CHD1（8％）[转移性去势抵抗性PCa（mCRPCa）的频率]畸变。

　　总之，奥拉帕尼在具有BRCAness标记的PCa细胞内作为一线内分泌治疗的抗癌治疗与一线内分泌治疗相结合并有效。ERG重排可能不会引起，因此可能不适合用作PARPi对合成杀伤力敏感性的标记。因此，这项临床前研究鼓励针对因BRCAness分层的经内分泌治疗的PCa患者，设计与奥拉帕尼的联合和维持疗法。微信扫描下方二维码了解更多：