奥希替尼（泰瑞沙，AZD9291）是一种新型，不可逆的，选择性突变的表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，靶向EGFR突变和EGFR T790突变。在此，我们报道了一名患有EGFR突变型肺腺癌的妇女，该妇女在接受吉非替尼治疗23个月后出现了EGFR T790M突变，该突变将奥希替尼治疗前T790M的状态从阳性转变为阴性，并发展了MET扩增，从而导致快速进展。奥希替尼在两个月内。随后用克唑替尼和c-Met抑制剂加吉非替尼进行的治疗也未能改善临床结果，表明可能存在另一种耐药机制。
奥希替尼是第三代和选择性突变表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用于EGFR T790M突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者，但先前使用EGFR TKI治疗失败。然而，为了奥希替尼获得性抗性不可避免地发生。在这里，我们报告了多种抗奥希替尼抗药性的机制，这些机制可诱导疾病的快速发展。
该患者是一名63岁，从未吸烟的亚裔妇女，患有IV期肺腺癌，携带EGFR Del19突变（通过ARMS）。她接受吉非替尼治疗23个月，以部分缓解为最佳缓解，并于2015年10月取得进展。肺部再次活检通过使用cobas®EGFR突变测试v2分析的PCR方法发现EGFR Del19突变和外显子20 T790M突变。然后将该患者纳入AZD9291（AURA 3）的3期研究，并分配给化疗组（培美曲塞/顺铂），在两周期治疗后达到部分缓解，在四周期化疗和两周期培美曲塞维持后进展。检测到EGFR Del19突变（ARMS）和c-Met扩增（FISH +和IHC 2+），但未检测到T790M突变。
然后根据AURA 3方案每天对该患者进行一次口服奥希替尼80 mg的治疗，并在两个月内迅速进展，以疾病进展为更佳肿瘤反应，同时观察到颅内肿瘤缩小。PCR液体分子分析显示激活的EGFR Del19突变，但未发现EGFR T790M或C797S突变，而在锁骨上淋巴结的肿瘤活检中发现c-Met扩增。然后，该患者于2016年6月参加了一项评估新的c-Met抑制剂BPI-9016的临床试验，并获得了稳定的疾病；但是，临床获益的持续时间仅持续了三个月。
进展后的下一代测序结果显示EGFR Del19突变而没有其他生物标记物（包括KRAS，NRAS，BRAF，PIK3CA，HER-2，RET，PDGFRA和C-KIT）的任何信号。建议使用克唑替尼加吉非替尼。但是，由于担心潜在的毒性，她开始使用单药克唑替尼，并在克唑替尼治疗后继续接受ac-Met抑制剂加吉非替尼治疗。在这些治疗过程中，肺部肿瘤得到了很好的控制，而肝脏则取得了显着进展。该患者于2016年12月死亡。
奥希替尼是一种突变选择性第三代EGFR TKI，旨在克服获得的T790M介导的TKI抗性。在AURA的第1阶段组件中，奥希替尼显示T790M阳性NSCLC患者的客观缓解率为61％，无进展生存期为9.6个月。对两项后续的奥希替尼的2期研究的汇总分析进一步证实了这些发现，在411例T790M阳性NSCLC患者中，总缓解率为66％，中位无进展生存期为11.0个月。
最近，AURA 3 3期研究发现，与接受EGFR TKI一线治疗后接受化疗的患者相比，接受奥希替尼治疗的T790M阳性NSCLC患者具有更好的总体缓解率和更长的无进展生存期。此外，通过延长无进展生存期，在中枢神经系统转移患者中也显示了奥希替尼的益处。基于这些研究，推荐将奥希替尼作为EGFR-TKI治疗前后的转移性EGFR T790M突变阳性NSCLC患者的标准疗法。但是，与早期的EGFR TKIs一样，也已经报告了对奥希替尼的临床耐药性的发展。到目前为止，在奥希替尼和其他第三代EGFR TKI中已经确定了几种耐药机制，包括获得性EGFR C797S突变，EGFR T790M突变克隆的丢失，旁路途径的激活和组织学转化。
在这种情况下，我们在获得对吉非替尼的耐药性时鉴定了一个激活的T790M突变。然而，化学疗法后，野生型T790成为肿瘤生长的主要驱动力。主要的解释是在奥希替尼治疗之前，阳性T790M克隆与野生型T790克隆共存。T790M“阳性”肿瘤的真实活检不只是二进制阳性/阴性变量。肿瘤中阳性和野生型T790克隆的共存使得奥希替尼抑制了T790阳性细胞的生长，而T790野生型克隆逃逸并介导了耐药性的发展。微信扫描下方二维码了解更多：
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