索拉非尼/多吉美对VEGFR靶点有效

　　背景：

　　硬纤维瘤(也称为侵袭性纤维瘤病)是结缔组织肿瘤，可发生在任何解剖部位，并浸润肠系膜、神经血管结构和内脏器官。

　　方法：

　　索拉非尼抑制肿瘤细胞的靶部位CRAF、BRAF、V600EBRAF、c-Kit、FLT-3和肿瘤血管靶部位的CRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β。在这项双盲的第三期试验中，我们随机分配87名进展性、有症状或复发的硬纤维瘤患者接受索拉非尼(400毫克，每日一次)或匹配的安慰剂。安慰剂组中病情有进展的患者允许交叉使用索拉非尼（多吉美）组。主要终点是研究者评估的无进展生存期；客观反应率和不良事件也进行了评估。

　　结果：

　　中位随访27.2个月，索拉非尼组2年无进展生存率为81%(95%可信区间[CI] 69至96)，安慰剂组为36%(95%可信区间22至57)(进展或死亡的危险比0.13；95% CI，0.05 ~ 0.31；P < 0.001)。交叉治疗前，索拉非尼组的客观有效率为33% (95% CI，20 ~ 48)，安慰剂组为20% (95% CI，8 ~ 38)。索拉非尼组患者产生客观反应的中位时间为9.6个月(四分位区间，6.6至16.7)，安慰剂组为13.3个月(四分位区间，11.2至31.1)。客观的反应正在进行中。在接受索拉非尼治疗的患者中，最常报告的不良事件为1级或2级皮疹(73%)、疲劳(67%)、高血压(55%)和腹泻(51%)。

　　结论：

　　在进展性、难治性或有症状的硬纤维瘤患者中，索拉非尼显著延长无进展生存期并诱导持久反应。

　　这项随机试验提供了索拉非尼对进展性或有症状性硬纤维瘤患者疗效的数据。用于治疗这些肿瘤的其他药物包括蒽环类药物(如聚乙二醇脂质体阿霉素)、长春花生物碱和帕唑帕尼。基于索拉非尼（多吉美）可预测的毒副作用和显著的无进展生存优势，该药物作为硬纤维瘤的一线治疗或后续治疗具有抗肿瘤活性。

　　对于局部浸润性肿瘤，防止肿瘤进一步恶化或危及重要结构是有临床意义的终点。在这种情况下，在进展性、有症状性或复发的硬纤维瘤患者中，索拉非尼1年无进展生存率为89%。

　　接受索拉非尼治疗的患者疾病进展或死亡的风险比接受安慰剂的患者低87%。为了平衡药物的疗效和长期药物相关的毒性作用，我们选择了索拉非尼的起始剂量(每天400毫克一片)，低于用于其他类型癌症的剂量，并允许剂量中断和减少。临床报告和患者报告的不良事件评估都证实了索拉非尼的中等毒性。与之前的文献一致，基于临床医生报告的不良事件发生率大大低于基于患者报告的不良事件发生率。许多这些差异是由于使用患者报告的PRO-CTCAE可以检测到更多较低级别的轻到中度副作用。因此，我们推测，由于不良事件而退出试验的高比率(20%)表明，可能需要更大的剂量灵活性来平衡毒性和效益。

　　该试验强调了临床试验中随机化的重要性。自发回归曾经被认为是轶事和罕见的(发生在小于5%的患者中)，但是最近的回顾性、非随机研究显示自发缓解率更高。我们的前瞻性试验对服用安慰剂的患者的硬纤维瘤进行了评估，并提供了证据支持对新诊断的硬纤维瘤患者进行初期观察，因为安慰剂组中20%的患者有疾病退行。在本试验中，索拉非尼组出现了迟发反应，随着数据的进一步成熟，应答率可能会增加。

　　最后一个需要注意的重要临床问题是在非常罕见的癌症中进行临床试验的可行性和挑战。罕见癌症的定义是每年每10万人中发生15例以下的癌症。虽然个别癌症不常见，但罕见癌症占所有癌症的25%，并且与较差的生存率有关。主要挑战设计和执行的3期临床试验是癌症的发病率(每年每100000人0.3例),缺乏共识的标准,缺乏预测生物标志物的选择病人,而缺乏验证,desmoid-specific patient-reported结果的措施。治疗和自然病史的历史数据(如自发回归率)的不可靠性是另一个设计上的挑战。

　　在实体瘤患者中，使用患者定义的反应与治疗效果和生存率相关的能力还存在争议。我们探索性分析的数据表明，基于单维测量(RECIST)、肿瘤体积和t2加权信号强度的评估存在解剖学和数学上的不一致；因此，RECIST——当前的监管指标——可能低估了治疗效果。这种现象在其他肉瘤中也可以观察到，如腱鞘巨细胞瘤和胃肠道间质瘤，在这些肿瘤中，肿瘤体积和密度是比直肠测量更好的治疗效果的预测因子。 

　　类似的，数据表明肿瘤体积或MRI t2加权信号强度——即从细胞团块到胶原疤痕的转变——可能是额外的影像学生物标记，可能用于评估硬纤维瘤的治疗效果。索拉非尼治疗的适当时间以及相对于现有疗法的成本和效益尚不清楚。最后，索拉非尼（多吉美）在硬纤维瘤中的作用机制尚不清楚。

　　对受体酪氨酸激酶(如血小板源性生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体和转化生长因子受体)的基因表达和蛋白磷酸化变化以及Wnt信号通路的研究正在我们获得的25组配对活检标本中进行。总之，在这项试验中，索拉非尼（多吉美）在减缓硬纤维瘤患者的疾病进展方面似乎是有效的。详情请扫码咨询：