维奈托克/威托克具有针对性的线粒体作用机制

　　与最初的预期相反，发现AML细胞系，原发患者样品和鼠原发异种移植物对维奈托克（威托克）非常敏感。在原发患者来源的细胞中，平均IC50约为10nmol/L，线粒体凋亡在2小时内发生。与CLL模型中观察到的相比，AML的离体敏感性优越。在针对复发/难治性AML或先前未经治疗的患者中认为单药治疗的维奈托克（每天800 mg）或不适合接受强化疗的II期研究中，总缓解率（ORR）为19％，抗白血病活性未达到在另外19％的国家中，观察到国际工作组（IWG）的响应标准[100]。与临床前发现一致，表明异柠檬酸脱氢酶1/2（IDH1 / 2）突变的AML对BCL-2抑制特别敏感， 12例IDH1 / 2突变的患者（33％）中有4例获得完全缓解（CR）或不完全血细胞计数恢复（CRi）的完全反应。

　　BH3谱分析证明了维奈托克具有针对性的线粒体作用机制，并有望将BCL-XL或MCL-1依赖性确定为潜在的耐药机制。在最近的一份报告中，研究人员鉴定了一组通过长期暴露于委内瑞拉而产生的耐委内瑞拉的髓样白血病细胞系，并发现获得性耐药确实是由MCL-1和BCL-XL的上调驱动的。有趣的是，不仅可以通过靶向MCL-1和BCL-XL将耐药的AML细胞系重新对维奈托克敏感，抢先靶向后者或其中之一，实际上可以延迟或阻止维奈托克耐药性的获得。这些发现对于AML初始治疗的选择具有明显的意义。

　　根据先前的研究表明，MEK抑制剂可有效下调AML细胞系和原代AML细胞中的MCL-1，并在体内与ABT-737（诱导MCL-1）协同作用通过ERK激活），已针对患有复发或难治性AML的患者启动了MEK抑制剂，在该试验的另一项研究中，将维奈托克与结合使用，后者是鼠类双分钟同系物2（MDM2）（p53的重要负调节剂）的抑制剂。由于MDM2抑制剂的作用机制，即激活p53依赖性细胞凋亡，患者必须具有功能性，即野生型TP53。十年前发表的关于第一代MDM2抑制剂Nutlin-3a和ABT-737的临床前研究表明，通过这种组合，线粒体细胞凋亡具有惊人的协同诱导作用。

　　这些现象背后的关键概念是Nutlin-3a主要在S期和G2 / M细胞中诱导p53介导的凋亡，而ABT-737主要在G1中诱导凋亡，G1是细胞周期期，其特征在于最低的BCL-2蛋白水平和BCL-2 / BAX比率，以及BCL-2磷酸化缺失。Nutlin-3a还能增强ABT-737诱导的高危（BC）患者的CD34 +慢性骨髓性白血病（CML）祖细胞的增殖和静止状态的凋亡。最近，在TP53野生型AML细胞系中（包括在OCI-AML3细胞中研究了维奈托克的组合，它们对维奈托克都具有相对的抵抗力，并且具有高水平的基础MCL-1表达）该组合在体内和体外均具有协同作用，并且通过组合治疗抑制MCL-1被证实有助于该方案的卓越活性。

　　从机理上讲，发现维奈托克/通过增加ERK2的磷酸化来导致MCL-1稳定和上调，这种现象很快被idasanutlin激活所逆转。由于类似fms的酪氨酸激酶3（FLT3）向下游发出信号通过PI3K/AKT/mTOR和MEK / ERK途径调控BCL-2家族的多个成员，索拉非尼除了抑制FLT3外，还通过抑制翻译来下调MCL-1并诱导内质网应激，将索拉非尼与威尼妥昔单抗联合用于FLT3突变AML有合理的临床前理由，并计划进行临床试验。索拉非尼和ABT-737在AML细胞系和原发性AML样品中的协同作用，伴随BIM的上调和MCL-1，X连锁凋亡抑制剂（XIAP）和survivin的下调。最近报道的在所有AML患者中加索拉非尼在所有AML患者中的益处，无论其FLT3突变状态如何，可能将这种方法的应用范围扩展至FLT3突变的AML。如果您想购买这款药物？更多详情可咨询下方微信。