维奈托克对于耐静脉胶束的途径和机制

　　维奈托克（威托克）（一种BCL-2抗凋亡蛋白的“ BH3模拟”拮抗剂）被批准用于慢性淋巴细胞性白血病，这是转化细胞凋亡研究的一个重要里程碑。 维奈托克已获得急性髓性白血病的“突破性”称号，并且正在许多其他肿瘤类型中进行研究。但是，对BCL-2抑制剂单一疗法的耐药性可能很快出现。几项研究表明，其他两种主要的抗凋亡BCL-2家族蛋白BCL-XL和MCL-1是对委内瑞拉抗性的主要决定因素。这开辟了将维奈托克与其他靶向药物合理组合以规避耐药性的可能性。在这里，我们总结了最有希望的组合，并重点介绍了已经在临床试验中的组合。人们也越来越认识到，不同的肿瘤对单个BCL-2家族蛋白表现出不同程度的成瘾性，并且有必要完善当前的“ BH3分析”技术。最后，迫切期待BCL-XL和MCL-1的有效和选择性拮抗剂的成功临床开发。

　　维奈托克目前已获得美国食品药物管理局（FDA）的批准，可用于治疗复发性慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者删除了17p。维奈托克在经过大量预先治疗的高危CLL患者中产生较高的总体缓解率（ORR），并且显着地，以单药治疗的患者可导致相当一部分（20％）的患者完全缓解（CR）。它来自B细胞受体（BCR）路径的小分子抑制剂。但是，在这一阶段的研究中，没有患者先前接受过BCR途径抑制剂。此外，在一项具有复发性或难治性CLL且缺失17p的患者的关键试验中，报告的CR（或未完全计数恢复的CR，CRi）率低得多（8％）（8％），以前只有5名患者（5％）曾接触过依鲁替尼，依达拉西布或其他BCR途径抑制剂。一项正在进行的试验正在研究对依鲁替尼和依达拉西布复发或难治的CLL患者进行维奈托克单药治疗。最近公布了该试验的早期结果：先前的依鲁替尼组的ORR为70％，先前的依达力西组的ORR为48％。独立审查仅记录了1个CRi（在先前的依鲁替尼组中）。然而，单药性静脉曲张可以在一些复发/难治性CLL患者中诱发最小残留疾病（MRD）-阴性CR。MRD阴性已被证明是CLL长期预后的有力预测指标治疗的种类和类型。

　　基于单一药物对复发/难治性（R / R）急性髓细胞性白血病（AML）患者的疗效，[5]以及与低甲基化药物（HMAs）结合使用的一线治疗结果令人鼓舞，维奈托克与HMA联合使用，还获得了FDA对以前无法治疗的无法接受强化化疗的AML患者的“突破性疗法认定”。维奈托克是一种真正的“ BH3-拟态”（通过模仿促凋亡蛋白的BH3结构域，能够结合并拮抗BCL-2家族抗凋亡蛋白的小分子）。如下所述，许多其他化合物最初被认为是BH3的模拟物，但后来发现是通过其他机制诱导肿瘤细胞死亡的。多年来努力开发蛋白质-蛋白质小分子抑制剂相互作用最终导致了ABT-737的发现，ABT-737是第一种真正的BH3模拟物，是抗凋亡蛋白BCL-2，BCL-XL和BCL-w的特异性拮抗剂。

　　临床上相关的类似物ABT-263（navitoclax）很快被开发出来，但在该药的临床试验中观察到明显的标靶性（通过BCL-XL抑制）血小板减少症限制了其临床实用性。 BCL-XL是血小板的关键生存因子，维奈托克（以前为ABT-199，GDC-0199）是通过逆向工程使用navitoclax的化学支架进行合理设计而生成的，该分子专门针对BCL-2，而避免使用BCL-XL，从而减少血小板。像ABT-737和navitoclax一样，维奈托克也抑制BCL-w。示意性地描绘了性静脉曲张的作用机理。 维奈托克口服吸收良好（至少65％），主要通过肝代谢清除（约占给药剂量的三分之二），其余（可能未被吸收的母体药物）作为母体药物排出体外，其硝基还原代谢产物在体内排出。许多临床前研究已经研究了对ABT-737的耐药机制，并探索了合理的组合来规避对该药物的耐药性。尽管缺乏维奈托克对BCL-XL的抑制作用是两种药物之间的重要区别特征。