依鲁替尼是一种口服BTK抑制剂，经美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局批准用于治疗症状性WM患者。批准是基于单组前瞻性多中心2期研究的结果在这依鲁替尼每日剂量为420毫克口服一次诱导一个总体响应率为91%，主要反应率为73%，和63年的24个月无进展存活率为69%以前治疗的病人。另外两项对WM患者的研究，1/31的利妥昔单抗难治性患者和1/30的未治疗患者，显示了相似的结果。然而，BNS患者被排除在这些研究之外。
在这里，我们介绍了28例诊断为BNS的WM患者使用依鲁替尼治疗的临床特征、反应、生存结果和安全性。在依鲁替尼治疗的3个月内，84%和57%的患者出现症状和放射学改善。在最好的情况下，依鲁替尼分别能改善或解决85%和82%的患者的bns相关症状，改善或解决MRI异常。预计BNS患者继续使用依鲁替尼2年无毒性、无进展或死亡的概率为80%。本研究中依鲁替尼(伊布替尼)的毒性与之前的研究一致。先前的研究报道了BNS诊断后的3年生存率为60%-70%，BNS一线治疗后进展或死亡的中位时间为2年。我们相信这里报道的结果是令人鼓舞的，并强烈建议使用依鲁替尼对BNS患者有益。
观察数据支持依鲁替尼在涉及cns的套膜细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病患者中的临床疗效。一些病例报告也表明依鲁替尼在WM和bnm中的临床疗效。同时获得一名WM和BNS患者的血浆和脑脊液，每日一次口服560mg依鲁替尼，结果显示该患者脑脊液中依鲁替尼浓度为BTK抑制抑制浓度的50%。临床前小鼠模型显示依鲁替尼快速穿过血脑屏障，中位时间为0.3小时。此外，依鲁替尼(伊布替尼)进入脑内与依鲁替尼血浆浓度和依鲁替尼剂量直接相关。有趣的是，依鲁替尼的中枢神经系统分布在脑室和皮层区域无差异。
BNS中依鲁替尼的最佳剂量尚未确定。最近，一项针对复发和/或难治性中枢神经系统淋巴瘤患者的一期研究显示，依鲁替尼在这一情况下具有很高的疗效。在本研究中，依鲁替尼840毫克组的患者2小时平均脑脊液依鲁替尼浓度高于560毫克组(分别为2和0.8ng/mL)。治疗1个月后，平均脑脊液依鲁替尼浓度在840毫克患者中也比560毫克患者高(分别为3.2和1.7ng/mL)。我们可以假设，更高剂量的依鲁替尼会在BNS患者中转化为更深更持久的反应。然而，在我们的研究中，依鲁替尼的中位随访时间为1年，每天口服420毫克或560毫克依鲁替尼的患者之间的反应率和反应时间似乎没有差异。因此，对于BNS患者，每天一次口服420毫克是一个合理的起始剂量，如果没有看到预期的反应，增加依鲁替尼至每天一次口服560毫克可能是可取的。
根据目前的BNS反应标准，PR的定义是症状持续和/或放射学异常，但应进行脑脊液细胞学清除。因此，尽管通过治疗获得了临床益处，但持续性脑脊液细胞学表现的患者将被认为是无反应者。一个重要的争议点是观察到的恶性细胞在BNS患者脑脊液的持久性，否则有症状和/或放射治疗改善依鲁替尼。类似的现象在评估依鲁替尼对症状性WM患者的研究中也观察到，尽管症状、血液学参数和血清IgM水平有显著改善，但骨髓仍存在疾病。依鲁替尼的调节作用而不是细胞毒性作用可以，至少部分地解释这一现象。然而，在之前的一项研究中，大约一半接受标准治疗的BNS患者有脑脊液细胞学持续性疾病。这一发现将建议修订目前的反应标准，允许部分反应类别的脑脊液细胞学表现持续存在。
本研究的局限性包括样本量小和回顾性。BNS是一种罕见的疾病，我们的样本量28例接受依鲁替尼治疗的患者可以认为是大的。例如，2个(相对)大的BNS病例系列分别包括35例和44例患者。此外，在WM中一些改变实践的前瞻性研究也有类似的样本量。我们的研究可能受到病例选择偏倚的影响，可能高估了依鲁替尼的疗效。然而，我们的队列包括来自几个中心的BNS患者，其临床特征与之前的研究一致。例如，在我们的研究中，BNS诊断的中位年龄是60岁，这与之前的报道相似。因此，我们的样本可以被认为是正在研究的总体的代表。此外，考虑到BNS的稀有性，针对BNS的依鲁替尼的前瞻性研究不太可能进行。因此，回顾性研究可以提供重要的临床价值观察。
总之，我们的结果表明，依鲁替尼单药治疗，每天一次口服420或560mg，可以诱导BNS患者持久的反应和可接受的毒性。因此，依鲁替尼(伊布替尼)应被视为一线和复发患者的一种治疗选择。
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