依鲁替尼/亿珂不良事件的处理

　　目前，有几种有效的替代药物可用，所以过渡到一种替代的CLL指导治疗可能被考虑。考虑到依鲁替尼（亿珂）在许多治疗领域的持续应用，研究该药物不良事件的发病机制以及研究治疗过程中出现的并发症的临床试验是必要的。在此，我们提供我们在实际CLL临床实践中使用的策略，以处理与依鲁替尼（亿珂）相关的常见不良事件。

　　对于慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者，治疗模式已从非特异性化疗免疫疗法转变为靶向激酶抑制剂，以最大化疗效和最小化毒性为目标。依鲁替尼（亿珂），一种口服布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，一直处于范式转变的前沿。依鲁替尼（亿珂）抑制BTK可以阻断b细胞受体信号通路中的许多功能，这些功能对恶性CLLb淋巴细胞的分化、迁移、信号转导、增殖和存活至关重要。关键的2期和3期临床试验(共振和共振2)表明，与标准护理疗法相比，依鲁替尼（亿珂）治疗的CLL患者在一线和复发情况下的生存期延长。因此，依鲁替尼（亿珂）于2014年被批准上市，并迅速被采用为治疗所有CLL患者的有效选择。

　　不幸的是，依鲁替尼（亿珂）不能治愈CLL，其疗效依赖于慢性BTK抑制。目前，依鲁替尼（亿珂）被认为需要无限期的给药以确保持续的临床效益。随着对初期研究的长期随访的发表，很明显，高达51%的CLL患者已经停止了依鲁替尼（亿珂）的治疗。同样，一项对依鲁替尼（亿珂）治疗的“真实世界”患者的回顾性研究报告了41%的停药率。10名停止依鲁替尼（亿珂）治疗的患者中，高达51%的停止治疗是继发性毒性。

　　因此，临床医生面临着如何处理依鲁替尼（亿珂）耐受不良患者及其并发症的困境。在这篇文章中，我们将回顾依鲁替尼（亿珂）不耐受的案例，报告频率和提出的机制，并讨论我们对这些患者的建议处理。由于依鲁替尼（亿珂）从2014年开始在CLL中才被批准上市，因此随着该代理获得更多经验，这些策略可能会改变。

　　对临床试验和临床实践中接受依鲁替尼（亿珂）治疗的患者的回顾显示，在一般人群中，心房颤动的发生率从4%增加到10%(1%到2%；>患者65岁，癌症患者(4%，尽管据报道，慢性淋巴细胞白血病患者有很高的患病率(6%)和心房纤维性颤动的发生率(6%)，第三阶段研究的患者接受依鲁替尼（亿珂）vs比较证明病人房颤的风险更高依鲁替尼（亿珂）。第三阶段试验，产生共鸣，195复发或难治性慢性淋巴细胞白血病患者随机分配到依鲁替尼（亿珂）vsofatumumab，心房颤动发生更频繁依鲁替尼（亿珂）组(5%vs1%，所有成绩；3%vs0%，等级≥3)。

　　延长19个月的随访，7%和4%的依鲁替尼（亿珂）治疗的患者分别发展为任何级别或级别≥3的房颤。值得注意的是，房颤的发生率随着时间的推移而降低，18个月的随访后无病例报告(n=136)。在3期共振2研究中，135名先前未治疗的患者被随机分配到依鲁替尼（亿珂）和氯安布西，依鲁替尼（亿珂）组房颤发生率更高(6%vs1%，各等级；2%vs0%，等级≥3)。延长21个月的随访，10%和4%的依鲁替尼（亿珂）治疗的患者分别发展为任何等级或等级≥3的房颤。18对CLL或套细胞淋巴瘤(MCL)患者依鲁替尼（亿珂）与对照药的4项随机对照研究的汇总分析发现，依鲁替尼（亿珂）治疗的患者比对照组患者房颤更常见(6%vs2%，各级别；3%vs1%，等级≥3)。

　　心房纤颤的发生率在治疗的前3个月是最大的，尽管晚期事件也发生了。从依鲁替尼（亿珂）开始治疗开始房颤的中位时间为2.8个月。69%的患者完全消除了心房纤颤，而在接受依鲁替尼（亿珂）治疗的患者中，只有1%的患者心房纤颤导致停药。11在临床试验外使用依鲁替尼（亿珂）治疗的复发和难治性CLL患者中，房颤的报告率高达8%。

　　心房纤颤导致12%先前治疗的患者和25%先前未治疗的需要停用依鲁替尼（亿珂）的患者停止治疗。心房颤动依鲁替尼（亿珂）停药的中位时间为7个月。一项小型研究对依鲁替尼（亿珂）治疗的患者进行了前瞻性评估，发现了一些可能使患者易发生房颤的危险因素，包括已有的心脏共病以及超声心动图检测到的更高的左房内径和面积。总之，与依鲁替尼（亿珂）相关的房颤出现在10%的使用该药物的患者中，这种风险应该在开始治疗前与患者进行讨论。

　　回顾依鲁替尼（亿珂）患者在临床试验和临床实践中揭示了一个轻微出血的风险高达66%的患者和严重出血的风险高达6%的患者。在具有里程碑意义的第二阶段研究85例复发或难治性慢性淋巴细胞白血病患者治疗依鲁替尼（亿珂），16%的病人经历过任何年级的出血，出血和5%经历过年级≥3.6在同一时期，在一项对111例复发和难治性套膜细胞淋巴瘤患者的依鲁替尼（亿珂）研究中，5%的患者出现≥3级出血。4例硬膜下血肿患者中的26例，均接受华法林或阿司匹林治疗。26因此，随后的依鲁替尼（亿珂）研究排除了接受华法林治疗的患者。在CLL复发患者的3期共振研究中，任何级别的出血，包括瘀点和瘀斑，在接受依鲁替尼（亿珂）和ofatumumab治疗的患者中更常见(分别为44%和12%)。4例大出血(需要住院或输血)发生在1%的依鲁替尼（亿珂）治疗组和2%的ofatumumab治疗组。延长了19个月的随访，依鲁替尼（亿珂）治疗的患者中仅报告了2例(4%)的大出血。

　　在之前未治疗CLL的3期共振2研究中，接受依鲁替尼（亿珂）治疗的患者中有4%(n=6)发生大出血(级别≥3或累及中枢神经系统)，而接受氯氨cil治疗的患者中有2%(n=3)发生大出血。5延长21个月的随访，依鲁替尼（亿珂）治疗的患者仅报告2例(6%)的大出血。在对接受依鲁替尼（亿珂）治疗的患者与竞争对手的临床试验进行的两项大型合并分析中，报告有35%接受依鲁替尼（亿珂）治疗的患者出现低度出血，而接受竞争对手治疗的患者组出现了12%-15%的低度出血。然而，两组分析均发现大出血风险在两组间无差异。大出血的中位发病时间为6个月。

　　在一项真实世界的分析中，对70例依鲁替尼（亿珂）治疗的患者进行了回顾性分析。研究小组发现，56%的患者有1级或2级事件，19%的患者有≥3级事件，这比之前在临床试验中报道的要高。28例大出血患者中，大多数同时服用抗血小板药物(70%)或抗凝药物(17%)，13%同时服用抗血小板和抗凝药物。同时使用依鲁替尼（亿珂）和抗血小板和抗凝治疗显著增加重大出血事件的风险(危险比19.2；95%置信区间，2.3-166.7；P<.01)。总之，小出血事件在依鲁替尼（亿珂）治疗的患者中很常见，而大出血事件不那么常见，但可能由同时使用依鲁替尼（亿珂）和抗凝或抗血小板药物引起。在开始使用依鲁替尼（亿珂）时，应告知患者出血的风险。包括小手术前后3天、大手术前后7天使用依鲁替尼（亿珂）的说明。

　　依鲁替尼（亿珂）治疗CLL疗效显著；然而，依鲁替尼（亿珂）相关的不良事件是常见的，并已导致20%的>患者在现实环境中停止治疗。在这篇文章中，我们回顾了一些不良反应，这些不良反应需要特殊和专门的管理，但无法处理依鲁替尼（亿珂）报告的所有不良反应。有一些副作用，治疗并不总是需要保持或减少剂量，如关节痛或高血压。相反，有一些不良事件几乎总是需要停用依鲁替尼（亿珂），如抗凝华法令或药物性肺炎的需要。随着时间的推移，大多数不良事件的发生率降低，许多患者能够在治疗医师的管理下继续使用依鲁替尼（亿珂）治疗。

　　总之，开处方的血液学家应该了解常见的依鲁替尼（亿珂）相关不良事件，并在开始治疗前对患者进行教育。处理这些不良事件时应仔细考虑药物相互作用，并在临床药剂师和必要时咨询亚专家的协助下进行。患者应该对继续使用依鲁替尼（亿珂）与更换CLL替代疗法的风险和益处进行评估，并对每个患者做出明智的决定。具体需要了解的可以咨询康安途，详情请扫码咨询：