依鲁替尼/伊布替尼在患者中显示出显著的活性

　　背景：

　　单药依鲁替尼（伊布替尼）在复发的瓦尔登斯特罗姆大球蛋白血症(一种罕见的b细胞淋巴瘤)患者中显示出显著的活性。我们评估了依鲁替尼（伊布替尼）联合rituximab治疗本病患者的效果，包括先前未接受治疗的患者和复发的患者。

　　方法：

　　我们随机分配150名症状患者接受依鲁替尼（伊布替尼）加利妥昔单抗或安慰剂加利妥昔单抗。主要终点为无进展生存期，由独立审查委员会评估。次要的关键终点是有效率、血液学的持续改善和安全性。在骨髓样本中检测MYD88和CXCR4的突变状态。

　　结果：

　　在30个月时，依鲁替尼（伊布替尼）-rituximab组的无进展生存率为82%，安慰剂-rituximab组为28%(进展或死亡的危险比为0.20；P<0.001)。依鲁替尼（伊布替尼）-rituximab组优于安慰剂-rituximab组的获益不依赖于MYD88或CXCR4基因型。伊鲁替尼-利妥昔单抗的主要反应率高于安慰剂-利妥昔单抗(72%比32%，P<0.001)。与安慰剂-利妥昔单抗相比，依鲁替尼（伊布替尼）-rituximab持续升高血红蛋白水平的患者更多(73%vs41%，P<0.001)。使用依鲁替尼（伊布替尼）-利妥昔单抗最常见的不良事件包括输液相关反应、腹泻、关节痛和恶心。依鲁替尼（伊布替尼）-rituximab比安慰剂-rituximab更频繁发生的3级或更高的事件包括心房颤动(12%vs.1%)和高血压(13%vs.4%)；发生频率较低的包括注射反应(1%vs.16%)和任何级别的IgM耀斑(8%vs.47%)。两组的主要出血率相同(4%)。

　　结论：

　　在瓦尔登斯特罗姆大球蛋白血症患者中，使用伊鲁替尼-利妥昔单抗的无进展生存率明显高于使用安慰剂-利妥昔单抗，无论是在未接受治疗的患者中还是在疾病复发的患者中。心房颤动和高血压在依鲁替尼（伊布替尼）-利妥昔单抗中更为常见，而注射反应和IgM耀斑在安慰剂-利妥昔单抗中更为常见。

　　阿尔登斯特罗姆大球蛋白血症是一种罕见的b细胞淋巴瘤，其特征是血清IgM水平升高，产生IgM的克隆性淋巴浆细胞浸润骨髓和其他器官。对于贫血、高粘滞、疲劳或其他体质症状的患者，通常开始治疗。1,3,4由于很少有大型研究，定义治疗标准一直具有挑战性。5-10利妥昔单抗是一种常用来避免化学免疫治疗相关毒性事件的单一疗法，在未接受治疗和疾病复发的瓦尔登斯特罗姆大球蛋白血症患者中表现出相当大的活性。经常推荐利妥昔单抗与烷基化剂、蛋白酶体抑制剂和核苷类似物联合使用。最近，单药依鲁替尼（伊布替尼），一种Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，也被认为是治疗这一疾病的药物。

　　一项单药依鲁替尼（伊布替尼）2期研究显示，63名复发患者持久应答率高，其中40%的患者的疾病对以前的治疗有耐药性。15这些结果导致依鲁替尼（伊布替尼）在美国和欧洲批准用于治疗瓦尔登斯特罗姆大球蛋白血症，并在利妥昔单抗耐药患者中得到证实；然而，单药依鲁替尼（伊布替尼）的结果显示依赖于MYD88和CXCR4的突变状态。

　　鉴于依鲁替尼（伊布替尼）-rituximab组合的协同活动在临床前研究中,18岁的实质性活动单药依鲁替尼（伊布替尼）和患者的广泛使用利妥昔单抗Waldenstrom巨球蛋白血,我们启动了创新试验来评估患者依鲁替尼（伊布替尼）和利妥昔单抗Waldenstrom巨球蛋白血,在没有接受过治疗的患者和对利妥昔单抗敏感的疾病复发患者中都有。

　　依鲁替尼（伊布替尼）-rituximab组患者继续接受依鲁替尼（伊布替尼）治疗的中位时间为25.8个月(范围为1.0至37.2)，安慰剂治疗的中位时间为15.5个月(范围为0.4至34.3)，因此依鲁替尼（伊布替尼）-rituximab组的安全性数据收集时间更长。(利妥昔单抗输液在第20周完成，继续使用依鲁替尼（伊布替尼）或安慰剂，直到疾病进展或不可接受的毒性事件。)依鲁替尼（伊布替尼）-利妥昔单抗比安慰剂-利妥昔单抗更常见的任何级别的不良事件是腹泻、关节痛和恶心，较不常见的是IgM耀斑、输液相关反应、疲劳、虚弱、贫血和头痛。

　　总的来说，每组约60%的患者至少有一次3级或更高级别的不良事件。依鲁替尼（伊布替尼）-rituximab比安慰剂-rituximab更常见的不良事件包括高血压(13%vs.4%)和房颤(12%vs.1%)，更少发生的不良事件包括贫血(11%vs.17%)和输液相关反应(1%vs.16%)。伊鲁替尼-利妥昔单抗比安慰剂-利妥昔单抗发生更频繁的严重不良事件(43%对33%)；依鲁替尼（伊布替尼）-rituximab组最常见的严重不良事件包括肺炎(8%)、房颤(7%)和呼吸道感染(4%)。伊鲁替尼-利妥昔单抗组无患者发生致命不良事件，安慰剂-利妥昔单抗组有3例患者发生致命不良事件。

　　依鲁替尼（伊布替尼）组因不良事件而停药的比率为5%，安慰剂组为4%。不良事件导致13例患者依鲁替尼（伊布替尼）的剂量降低。依鲁替尼（伊布替尼）剂量减少最常见的原因是中性粒细胞减少(3例)、房颤(2例)和肌肉痉挛(2例)。

　　依鲁替尼（伊布替尼）-rituximab组中15%的患者发生任何级别的房颤，安慰剂-rituximab组中3%的患者发生房颤。在这些患者中，27%的依鲁替尼（伊布替尼）-rituximab组有心房颤动的病史，而安慰剂-rituximab组没有。依鲁替尼（伊布替尼）-rituximab治疗的患者比安慰剂-rituximab治疗的患者发生出血事件的频率更高(51%对21%)；92%的患者发生1级或2级事件，81%的患者发生。每个治疗组中有3例患者(4%)发生大出血，而使用抗凝或抗血小板药物的依鲁替尼（伊布替尼）-rituximab比安慰剂-rituximab更常见(43%vs36%)。安慰剂-利妥昔单抗组有1例患者发生了致命的颅内出血。怎么购买依鲁替尼（伊布替尼）？详情请扫码咨询：