劳拉替尼在涉及间变性淋巴瘤激酶后对其的影响

　　在多种肿瘤类型中都检测到涉及间变性淋巴瘤激酶（ALK）的致癌酪氨酸激酶融合体。尽管已经报道了30多个不同的融合伴侣基因，但是决定ALK重排的癌症的治疗方法并不考虑存在的伴侣。关于伴侣如何影响融合生物学或对ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的反应的数据很少。基于伴侣影响融合蛋白的内在特性，影响致癌潜力的细胞功能以及对ALKTKIs敏感性的假设，生成了稳定表达7种不同ALK融合变体的克隆3T3细胞系。评估各种ALKTKI在临床使用中的功效，转化表型和每种融合蛋白的生化特性。所有七种ALK融合蛋白均在不同程度上诱导了软琼脂中的病斑形成和集落。

　　计算了不同ALKTKIs克唑替尼，恩沙替尼，阿来替尼，劳拉替尼的IC50，并且在所测试的七种ALK融合物中发现了药物敏感性的一致性差异。生化分析揭示了激酶活性与蛋白质稳定性之间的负相关。这些结果表明5'融合伴侣在影响对ALK TKIs的敏感性方面起着重要的生物学作用。涉及编码间变性淋巴瘤激酶（ALK）的基因的基因组重排已在包括间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）在内的多种恶性肿瘤中进行了描述。 ，弥漫性大B细胞淋巴瘤，炎性肌纤维母细胞瘤（IMT），神经胶质瘤，非小细胞肺癌（NSCLC），结直肠癌，乳腺癌，卵巢癌和食道癌。

　　在多达8％的NSCLC病例和多达50％的IMT中已发现ALK重排，IMT是主要在儿童中诊断出的软组织肿瘤。所得的ALK融合蛋白都在C端保留了ALK的整个激酶结构域，而N端则由很多不同的蛋白组成。这些融合蛋白是经过验证的治疗靶标。几项大型国际试验现已证实，ALK阳性肺癌患者可通过ALK TKIs的治疗获得更好的临床结果，从而导致FDA批准了克唑替尼，色瑞替尼，阿来替尼，布加替尼和劳拉替尼等药物。在ALK+IMT和ALCL中也已经完成了类似的试验，并且在有ALK融合的肾细胞癌和结肠癌患者中对ALK TKI治疗有反应的病例报道.克唑替尼，阿来替尼，劳拉替尼购自美国德克萨斯州休斯顿）

　　恩沙替尼购自Xcovery佛罗里达州棕榈滩花园。 购自S美国密苏里州圣路易斯，为确定这是否是药物类别效应，我们还研究了第二代ALKTKI，艾乐替尼和恩沙替尼以及第三代ALK TKI的功效，氯雷替尼。与一代ALK TKI克唑替尼相比，已知这些抑制剂对目标（ALK）更有效。值得注意的是，第二代和第三代ALK TKIs融合中的IC50差异> 10倍，并且针对空载体对照细胞的功效较低。当比较各种抑制剂时，对于所有评估的所有4种不同的ALK TKI，PRKAR1A-ALK始终是最不敏感的融合（高IC50值）。但是，我们注意到对于其他6个ALK融合变体，融合敏感性的顺序并没有保持一致。

　　KIF5B-ALK对恩沙替尼高度敏感，但对克唑替尼和劳拉替尼（IC50 89.1 nM）的敏感性很低。这些数据支持以下假设，即药物功效会受到当前特定融合伴侣的影响，并且还突出显示了为每种融合选择“正确的” ALK抑制剂的重要性。此外，我们评估了七个不同且临床相关的四个ALK TKI的功效融合变体。目前，在该领域的假设仍然是，由于所有ALK融合蛋白都保留了整个ALK激酶结构域，因此ALK TKI疗法的功效在所有融合中都是相似的。但是我们的数据指向不同的结论。我们一致注意到，与测试的七个不同融合相比，四种ALK TKIs（克唑替尼，阿来替尼，和劳拉替尼）的IC50值测量值相差5-10倍，支持了我们的假设，即伴侣蛋白可影响对ALK的反应抑制。实际上，在我们的研究中，携带RANBP2-ALK融合的IMT患者对ALK TKI的敏感性较低，但似乎也表现出更具侵略性的疾病，并且对ALK TKI治疗的敏感性较低。所以还是非常推荐购买劳拉替尼的，劳拉替尼一个月多少钱？在哪里购买？如果您有需要购买，可以添加下面的微信二维码，我们康安途会提供购买。