奥希替尼的批准将影响egfr突变肺癌的治疗策略

　　奥希替尼被报道对T790M突变阳性egfr突变的NSCLC29有效，已在美国等国家获批。奥希替尼1/2期试验的报告，在127年证实表皮生长因子受体T790M患者可以评估，反应率为61%，中位无进展生存期是9.6个月，只要一线的EGFR-TKIsEGFR-mutated肺癌。奥希替尼的批准将影响egfr突变肺癌的治疗策略吗？

　　奥希替尼的批准将影响egfr突变肺癌的治疗策略，但是，对奥希替尼的耐药性将是一个主要障碍。2015年，多个研究组独立发表了对奥希替尼获得性耐药的各种机制。在奥希替尼难治患者的无细胞血浆DNA中检测到一种EGFR突变，包括797位半胱氨酸被丝氨酸(C797S)取代，并被证明可诱导奥希替尼耐药。n-乙基-n-亚硝基脲诱变法发现，具有L844V、L718Q和C797S三个氨基酸替代的Ba/F3细胞对第三代EGFR-TKIsWZ-4002、奥希替尼和CO-1686完全耐火。

　　在没有C797S突变情况下，尽管T790M损失报导特定耐药机制，第三代EGFR-TKIs旁路途径激活，如c-MET激活或小细胞肺癌(SCLC)变换，在抗肿瘤被认为是阻力的机理相似，在第一代EGFR-TKIs。事实上，在抗奥希替尼的cases中已经观察到HER2扩增、Met扩增、BRAF突变和SCLC转化。因此，需要新的治疗策略来克服对第三代EGFR-TKIs的耐药性。

　　由于T790M缺失或旁路通路激活引起的奥希替尼耐药有望通过现有的方法克服，例如，分别更换或添加第一代EGFR-TKI或抑制替代通路的同时联合治疗。然而，我们现在没有临床可用的策略来克服C797S/T790M/激活突变(三重突变)。最近，Jia等42发表了一种独特的变结构EGFR抑制剂，可以克服EGFR-c797s/T790M/L858R突变对EGFR-tki的耐药，但不能克服联合西妥ximab治疗EGFR-c797s/T790M/del19介导的耐药。

　　Niederst等43研究了C797S等位基因的出现，发现如果C797S在T790M等位基因的反式中发生，那么第一代和第三代EGFR-TKIs的联合应用可能足够有效，可以用于临床；然而，当C797S和T790M突变发生在顺式时，所有对现有的EGFR-TKIs(包括第三代)的敏感性都消失了。然而，我们目前还不清楚第一代和第三代EGFR-TKIs联合应用于transC797S的体外疗效是否具有临床可重复性。上述从奥希替尼试验参与者获得的样本中发现的C797S突变，除了一例intrans31外，都是顺式等位基因。C797S造成的阻力出现的频率并不广为人知，因为少量的third-generation-resistant病人，但发展的重要性这一组的治疗策略将增加在不久的将来，随着越来越多的EGFR-mutatedNSCLC患者将接受奥希替尼。

　　奥希替尼的批准将影响egfr突变肺癌的治疗策略吗？为了研究治疗三突变EGFR患者的治疗策略，我们进行了药物筛选，根据体外和体内实验，我们发现brigatinib是对抗三突变EGFR的有前途的候选药物，对野生型EGFR的效力较低。结构-活性关系分析和计算模拟揭示了决定三突变体EGFR亲和性和结合模式的关键成分，这对未来的发展具有重要意义。最后，与抗EGFR抗体的结合显著降低了brigatinib的IC50，延长了三突变的EGFR异种移植小鼠的存活时间。本研究的这些发现可能有助于克服对第三代EGFR-TKIs的获得性抗性。奥希替尼多少钱一盒？奥希替尼可以在康安途买到吗？多少钱一盒？详情请扫码咨询：