克唑替尼于2011年获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，可用于治疗ALK阳性肺癌。19,20虽然它最初被开发为间充质-上皮转化因子（c-MET）的抑制剂，但它也很有效对抗致癌驱动程序ALK和ROS1。克唑替尼对ROS1的生化活性为0.6 nM，相应的细胞IC50值为51 nM和3.9 nM。
劳拉替尼被开发为下一代ALK / ROS1抑制剂，目前处于III期临床试验中。罗拉替尼改善了中枢神经系统（CNS）的暴露，并改善了广谱突变对ALK / ROS1的抑制作用。劳拉替尼实现的生化ROS1活性<0.025 nM，比克唑替尼的功效强24倍以上。此外，在ROS1融合细胞试验中，劳拉替尼的细胞ROS1 IC50值分别为0.19和0.23 nM。
使其效力比克唑替尼高17至250倍以上.ROS1的激酶结构域（I1934至E2232，在Y2114和Y2115上均被磷酸化并以+ 3P状态为主）。值得注意的是，该构建体可用于晶体学和生化分析。21,22解决了ROS1与克唑替尼和劳拉替尼的共晶体结构，并描述了它们的坐标。22,23考虑到配体和蛋白质，这些结构具有高度重叠构象。
为了完成基于动力学的配体结合分析，我们利用了从这些共晶体结构计算出的归一化B因子。尽管在总体构象上相对均一，但与克唑替尼和氯雷替尼结合的ROS1之间存在一些显着差异最明显的是，富含甘氨酸的环（P-环）和激活环（A-环）在克唑替尼的结构。这意味着具有克唑替尼的ROS1结构在这些未解析区域中运动增加。通过归一化的B因子着色的共晶结构的检查表明，与劳拉替尼结合的ROS1的P环处存在并导致P-环之后的残基冷却。此外，在包含A环的残基中看到了相同的效果。所以现在还是非常推荐劳拉替尼的购买，那么劳拉替尼一个月多少钱？需要的话，可添加下方微信。
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