一种获得性塞瑞替尼抗性机制

　　我们确定了在接受塞瑞替尼治疗的ALK重排的NSCLC患者中，由P-gp过表达引起的一种获得性塞瑞替尼抗性机制。我们还证明了塞瑞替尼是P-gp底物，并且P-gp抑制作用逆转了塞瑞替尼和克唑替尼的耐药性。虽然我们的手稿仍在审查中，但据报道，塞瑞替尼的大脑蓄积受到P-gp和BCRP的限制。对于ALK重排的NSCLC患者，用克唑替尼，塞瑞替尼或艾乐替尼等ALK-TKIs治疗通常会导致明显的肿瘤缩小。

　　与具有EGFR突变的肺癌不同，在克唑替尼治疗的ALK重排NSCLC中已鉴定出多种克唑替尼耐药性突变。此外，ALK融合基因扩增也被确定为克唑替尼耐药机制。塞瑞替尼是一种有效的口服ALK抑制剂，已被证明对初治和克唑替尼治疗的ALK重排NSCLC患者有效。但是，获得性塞瑞替尼耐药性也会发生，例如ALK激酶结构域中的G1202R或F1174C / V突变。

　　除了ALK基因的改变外，还鉴定出旁路途径激活介导的克唑替尼耐药性，例如EGFR激活，伴随SCF上调的KIT扩增或IGF1R激活。然而，在许多情况下，克唑替尼，塞瑞替尼和艾乐替尼耐药的潜在机制仍然未知。最近，显示克唑替尼通过P-gp出口，导致P-gp对血脑屏障的渗透降低。

　　在JFCR013细胞中，P-gp过表达不是由ABCB1基因扩增。在JFCR013细胞系中的mRNA表达明显高于在H3122或未经ALK-TKI的患者来源的JFCR018-1细胞中，其中几乎检测不到P-gp表达。当我们用塞瑞替尼连续治疗H3122荷瘤小鼠超过2个月时，我们发现一个肿瘤过表达ABCB1mRNA（比未治疗的H3122异种移植肿瘤高230倍）而没有ABCB1基因扩增（数据未显示）。因此，ABCB1过表达可能是表观遗传调控的。因此，需要进一步的研究来阐明耐塞瑞替尼的细胞系中ABCB1上调的机制。更多关于塞瑞替尼的问题，比如塞瑞替尼胶囊多少钱，可微信扫描下方二维码了解：