赛可瑞的心脏作用

　　虽然我们发现，赛可瑞抑制HCN4通道活性，它是一种非选择性通道抑制剂。高剂量的赛可瑞（≥10μmol/ L）时，我们经常观察到高度的房室传导阻滞，并伴有持续的心房活动，如在可诱导的心脏特异性HCN4基因敲除小鼠模型中观察到的，可能代表赛可瑞抑制对房室结中HCN4活性的影响和/或对其他（可能是多个）心脏通道的影响。因为我们选择仅关注SAN中主要的HCN亚型HCN4 ，所以我们不能排除赛可瑞对其他HCN亚型可能具有差异作用的可能性。

　　赛可瑞还被证明可抑制人迟来的人类相关基因（hERG）通道编码的心脏延迟整流器钾电流（IKr），并已证明在一定剂量下可导致离体兔心脏QT延长≥10μmol/ L的。我们未在离体小鼠心脏中观察到QT延长，这可能是由于研究中使用的赛可瑞浓度较低以及物种之间可能存在差异所致。

　　当在异源细胞中表达时，赛可瑞也显示抑制CaV1.2（IC50 = 3.5μmol/ L）和NaV1.5通道（IC50 = 3.1μmol/ L）。因此，赛可瑞的心脏作用，包括其对HR的作用，很可能代表对多个心脏离子通道的作用。我们观察到的HCN4通道的最大抑制浓度的一半与我们在离体心脏制剂中观察到的心率的IC50相匹配，这表明赛可瑞对HCN4通道的作用有助于其对HR的作用。

　　此外，观察到的赛可瑞对HCN4活性的影响的IC50与患者中赛可瑞血浆浓度的范围重叠。尽管人类药代动力学数据显示单次150 mg剂量的赛可瑞后观察到的最大浓度Cmax为65.5 ng / ml（〜0.2μmol/ L），但发现赛可瑞的稳态谷浓度范围为100对于大多数接受250毫克赛可瑞的典型患者，每天两次，治疗的大多数患者为–500 ng / ml（〜0.2-1.1μmol/ L）。

　　因此，我们观察到对HCN4活性具有抑制作用的赛可瑞浓度在临床上是相关的。高百分比（〜90％）的crizotinib与血浆蛋白结合，从而降低了游离药物的浓度，这可能解释了为什么crizotinib对HR的作用仅在部分患者中可见并且通常被很好地耐受。更多关于赛可瑞的问题，比如赛可瑞克唑替尼多少钱可微信扫描下方二维码了解：