S768I突变患者对第一代EGFR-TKI的反应仍然存在争议。然而，有充分证据表明，S768I突变在随机对照试验和现实研究中对阿法替尼（afatinib）是敏感的。另一方面，EGFR V769L传统上被认为是一种耐药突变体。关于S768I/ V769L共突变对EGFR-TKI药物有效的证据相当稀少。最初有报告显示对吉非替尼没有反应。然而，最近Niogret等5报道了一名患有S768I和V769L突变的患者，他们表现出对每日20mg阿法替尼的原发性耐药。
相反，患者接受全剂量阿法替尼（40 mg / d）治疗，无进展生存期超过11个月。这份相反的观察结果可以通过因为剂量减少的原因来解释。阿法替尼 40 mg/d被批准作为EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗药物。在不耐受的情况下，剂量可减少10mg，至最少20mg。Lux-Lung 3和6试验的事后分析表明，调整剂量从40 mg / d到30 mg / d，不良事件减少，阿法替尼血浆浓度相同，并最终与没有剂量调整的患者相比，获得相似的无进展生存期2。但是，阿法替尼20mg/d的给药数据很少。
在进一步研究中，我们进行了与阿法替尼复合的EGFR S768I和V769L突变体的结构预测。S768 / V769和Y764 / V765 / M766之间形成的氢键被S768 / V769上的突变所中断，这可能改变αC螺旋的位置并最终破坏EGFR的自身抑制构象。S768I / V769L的突变位点与阿法替尼结合口袋直接接触，因此它们对结合亲和力具有cause-limited effect。总的来说，EGFR S768I / V769L可以是一种活化突变复合物，全剂量阿法替尼的应用可以为这些患者带来满意的临床益处。
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