奥拉帕尼耐药原因是什么？奥拉帕尼是一个PARP抑制剂，已获批适应症是卵巢癌，但其在前列腺癌治疗中也有应用。作为一种靶向药，奥拉帕尼难免存在耐药性。BRCA基因回复突变在乳腺癌和卵巢癌中研究较多，而在前列腺癌中少有研究。有案例报道，携带BRCA2基因有害胚系突变的前列腺癌患者，经过奥拉帕尼/talazoparib治疗后出现极其罕见的回复突变。
通过该回复突变，肿瘤细胞BRCA2基因编码蛋白重新获得DNA损伤修复功能，使得PARP抑制剂无法引起肿瘤细胞合成致死，最终表现为奥拉帕尼耐药。案例中，携带BRCA2有害胚系突变的患者经过一段时间奥拉帕尼治疗后，出现了奥拉帕尼耐药特征，经过基因检测发现，在BRCA2同一位点发生了新的体细胞突变，这在之前的检测案例中从未发现。
BRCA2的有害胚系突变使氨基酸编码提前终止，导致功能失活，但后发的体系突变可能重建BRCA2基因的开放阅读框，使BRCA2恢复其DNA损伤修复功能，导致奥拉帕尼耐药。临床上需要进一步明确回复突变的产生与不合理用药、输血等是否有关。另外目前对于BRCA2回复突变的前列腺癌患者尚无统一的诊疗指南，因此该例BRCA2回复突变的发现可为PARP抑制剂药物耐药机制阐述和后续治疗提供重要的临床参考价值。
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