在美国以外的许多国家，克唑替尼仍是ALK+NSCLC患者的唯一一线治疗方案。塞瑞替尼、阿来替尼和布吉替尼已被FDA批准用于ALK+NSCLC患者克唑替尼耐药后的二线治疗。第二代ALK-TKI在克唑替尼难治性患者中获得了相关的临床获益。根据2020年第一版NCCN指南，对于一线用阿来替尼，布吉替尼或塞瑞替尼治疗后疾病进展的患者，针对ALK阳性非小细胞肺癌的后续治疗根据疾病进展的类型，可选择包括劳拉替尼或曾用于非小细胞肺癌一线治疗的初始细胞毒性药物化疗方案(例如, 卡铂/紫杉醇)，或则继续阿来替尼、布吉替尼、或塞瑞替尼±局部治疗可能对经这类药物治疗而疾病进展的患者也是合适的。
一项前瞻性II期（ASCEND-9）试验发现：在阿来替尼治疗后续接受塞瑞替尼治疗，塞瑞替尼的临床活性有限（ORR 25%，mPFS 3.7个月）；使用布吉替尼治疗阿来替尼耐药的ALK+NSCLC也被评估，尽管是回顾性的，它显示出有限的活动（ORR 17%，mPFS 4.4个月），并且在该患者人群中也评价了Nsartinib，并显示了23%的RR和50%的DCR。也就是说，在使用一种第二代ALK-TKI治疗后耐药再使用另一种第二代ALK-TKI并不是一个好的选择。而当第二代ALK-TKI已无计可施时，第三代的ALK-TKI或许就能发展出期真正的用武之地了。
而一项IMPower150试验（包括EGFR或ALK基因改变的患者）的结果支持：在没有使用免疫治疗禁忌症的情况下，使用atezrolizumab（抗PD-L1）和贝伐单抗以及卡铂和紫杉醇的组合作为治疗晚期非鳞状NSCLC患者的首选药物，可能是一种在ALK-重排的NSCLC患者的二线治疗方案。虽然目前第二代ALK-TKI被确定为ALK+NSCLC患者首选的一线选择，但在进展时检测临床相关突变可能会对指导晚期ALK非小细胞肺癌的治疗具有重要意义。
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