卡培他滨与吡咯替尼联用能降低脑转移发生率吗？

　　随着HER2阳性乳腺癌患者生存期延长，脑转移发生率也不断升高，但是治疗仍然是难点和热点。目前治疗手段仍以脑局部手术或放疗为主，药物治疗作用有限。既往Ⅱ期临床研究LANDSCAPE、TBCRC002显示拉帕替尼和来那替尼对脑转移具有一定的治疗疗效。PHENIX研究中纳入了一部分可控脑转移患者，结果喜人，证实患者能够从吡咯替尼治疗中获益，吡咯替尼联合卡培他滨可降低新发脑转移或原有脑转移进展的比例，推迟新发脑转移或原有脑转移进展的时间。相关的脑转移研究值得继续深入开展。

　　吡咯替尼联合卡培他滨最常见的治疗相关不良事件为腹泻，总发生率为98.4%，≥3级的发生率为30.8%，但是经暂停用药或下调药物剂量以及对症处理，绝大多数腹泻可控。吡咯替尼腹泻发生有其特点，重度腹泻发生在早期、持续时间短、没有导致严重并发症。有关来那替尼腹泻预处理的meta分析显示给予洛哌丁胺预处理可减少重度腹泻的发生率和持续时间，提高治疗耐受性。我们自己的临床实践也有同感。因此对于腹泻这样一个发生率很高的不良反应，我们给予早期处理，甚至是预防性处理，可以大大提高药物的耐受性。因此尽快制定吡咯替尼相关不良反应的管理规范，对于提高患者耐受性，降低严重不良反应的发生，进而提高疗效，都是非常重要的。

　　抗HER2治疗的耐药机制和疗效预测标志物一直是研究关注的焦点，既往文献报道特定基因的突变如PIK3CA、 TP53、 PTEN和AKT等与抗HER2治疗疗效相关。吡咯替尼相关临床研究，也进行了分子标志物的探索。吡咯替尼单药的IB期临床研究的转化性研究显示ctDNA与临床结局的相关性优于肿瘤组织检测，PIK3CA和TP53野生型患者的疗效优于突变者。目前的III期研究公布了疗效数据，相关组织血样也进行了收集，期待未来转化医学研究结果，能够帮助我们更优化吡咯替尼的应用人群和应用策略。

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