NF-κB途径的异常活化在淋巴恶性肿瘤的发病机制中的关键作用已经明确，鉴定异常NF-κB信号传导的过程中的基因突变可作为用于这些疾病的治疗策略。BCR信号通路中Bruton酪氨酸激酶（BTK）上游的基因突变可以通过BTK的小分子抑制剂依鲁替尼（Ibruvica）进行治疗，BTK可以抑制阻断经典NF-κB途径的激活。然而，在CLL和MCL中发现了BTK蛋白的突变，这赋予了肿瘤细胞抗药性，限制了药物的功效，需要找到替代的治疗策略。
蛋白酶体抑制剂可阻止经典NF-κB抑制剂IκBα的降解，有助于它们的治疗。第一代蛋白酶体抑制剂硼替佐米被发现在治疗难治性MM中非常有效。然而，在MM细胞中，观察到硼替佐米也可以诱导经典的NF-κB的活化，提示硼替佐米诱导的MM细胞毒性不能完全归因于经典NF-κB活性的抑制。在DLBCL中，硼替佐米联合化疗在ABC-DLBCL的治疗上取得初步成功，但在GCB中不行。IKKβ活性的小分子抑制剂在许多体外实验中可以抑制经典途径，然而临床试验中显示它们的毒性使它们不适合于治疗用途。
在伯基特淋巴瘤、急性髓性白血病、MCL 显示，独立使用蛋白水解的嵌合体（PROTAC）可以降解淋巴恶性肿瘤中BRD4。最近研究发现，在依鲁替尼（Ibruvica）敏感和耐药的淋巴瘤细胞系中，BTK成功的被PROTAC介导至靶点，对于BTK耐药的淋巴瘤来说，这可能是有希望的靶向治疗策略。在这项研究中证实，PROTAC可以降低使用依鲁替尼治疗时其他激酶的脱靶效应。总体而言，迄今为止关于PROTAC的研究证明了这种方法的范围为胞内蛋白，因此可以用于特异性的针对下游NF-κB亚基或效应蛋白。
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