ERBB2/HER2蛋白是一种酪氨酸受体激酶，在肿瘤细胞中广泛过表达，是抗体或抗体结合剂的有效靶点。但靶向ERBB2/HER2的CAR-T疗法在第一例患者中就出现了致命的毒性。后来的第三代CAR-T疗法技术的应用研究显示，这种毒性是由于低表达ERBB2的肺上皮细胞被错误识别并杀伤，导致了肺损伤和大量细胞因子释放。
而靶向CAIX的第一代CAR-T细胞在肾细胞癌的I期临床试验中也遭遇了意外的肝脏毒性，这种肝毒性是由于CAIX抗原在正常胆管上皮细胞中低表达，而这种毒性在临床前试验阶段并未被发现。
靶向CEACAM5的CAR-T细胞治疗所带来的延迟呼吸毒性与T细胞扩增也表明了靶向这种抗原或许可以带来抗瘤疗效和脱靶毒性。靶向其他肿瘤相关性抗原的CARs临床试验，包括间皮素、癌胚抗原、GD2神经节苷脂，并没有显示出明显的毒性，但抗瘤活性也很小。在临床前阶段GD2 CAR-T细胞抗瘤活性增强，但也引起了非常严重的神经毒性，这加剧了接下来的挑战。
而在多形性胶质细胞瘤中局部注射靶向IL13Rα2的CAR-T细胞证实其具有抗瘤活性，而且没有发现明显的毒性。这提示直接靶向抗原进行瘤内注射或可增加治疗指数。靶向EGFRvIII的CAR-T细胞疗法相对安全，但一些患者也出现了瘤内EGFRvIII抗原缺失，这也进一步说明靶向多种抗原有利于防止抗原逃逸。
肿瘤微环境也是过继性细胞免疫治疗成功应用要面临的另一道很高的门槛，尤其在实体瘤中。目前研究比较清楚的抑制T细胞免疫活性的因子包括免疫检查点、肿瘤代谢微环境的改变、调节T细胞和MSC细胞。过继细胞输注后瘤内这些免疫和代谢抑制因子的上调，意味着即将出现获得性耐受。CD19 CAR-T细胞联合PD-1/PD-L1抑制剂的临床试验目前正在进行中。此外，联合其他免疫检查点抑制剂的临床试验也在开展中。
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