奥希替尼耐药可以分为以下情况：（1）依赖性耐药——EGFR发生新的突变。其中C797S突变是最常观察到的继发性EGFR突变，也叫做EGFR C797S，这个位点的突变可能直接导致奥希替尼药物无法与EGFR突变结合，从而出现耐药。此外，在一些奥希替尼耐药患者中，同样观察到EGFR exon19缺失突变及野生型的基因扩增，发生率4%-35%不等，同时也有研究发现奥希替尼耐药的肿瘤细胞EGFR蛋白低表达状态（缺失）。
（2）非EGFR依赖性耐药——肿瘤发生了EGFR之外的其它变化。非EGFR依赖性耐药是指EGFR基因以外，出现新的基因突变或旁路激活等改变。比如各种各样的旁路耐药机制，如ERBB2（HER-2）扩增、MET扩增等原因。此外，还包括一些旁路机制，包括BRAF、PIK3CA、KRAS、PTEN丢失、NF-1丢失、CRKL扩增；其余基因表达上调，包括IGF1R、FGFR、肝细胞生长因子、MET配体等。
（3）还有部分患者转变为了小细胞肺癌。在奥希替尼治疗后，肿瘤细胞出现小细胞肺癌转化耐药在临床的报道中也不算少见，其他一代、二代靶向药物中也可能出现这类耐药。针对不同奥希替尼耐药情况，应选择不同的处理方案，如是否继续使用奥希替尼联合其他靶向药或化疗；是否需要停用奥希替尼；是否需要介入PD-L1；是否采用多靶点的抗血管生成类抑制剂。
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