如何对CAR-T这种疗法进行改善使之更安全

　　如何对CAR-T这种疗法进行改善？与治疗血液肿瘤相比，治疗实体瘤的CAR-T细胞疗法就没那么简单了。需要借助良好的分子靶点把修饰后的T细胞送入特定细胞内，而合适的分子靶点正是目前所缺少的。此外间质组织中的致密基质抑制了免疫细胞浸润。

　　但是我们有理由乐观起来。随着肿瘤特异性突变所产生的新抗原的发现、一类新的糖基化Tn/sTN表位的识别，在新靶点的研究方面出现了令人欣喜的进步。最简单的O-糖链结构Tn抗原经唾液酸化后形成的Tn/sTN表位在肿瘤细胞中广泛表达，专门针对某些表位的CARs在一些研究中已展现了惊人的抗肿瘤活性。CAR-T细胞疗法的创新性方案正在设计研发中，以期减少出现不良副作用的可能性，在 CAR -T细胞活化的时间控制上做出改善。一些不同种类的自杀基因或安全开关已纳入到CAR-T细胞的设计中，包括通过诱导的caspase-9体系来操控CAR-T细胞的凋亡，其安全性正在临床试验中进行评估。Kite的T细胞受体嵌合型T细胞（TCR-T）疗法MAGE A3/A6目前正处于临床2期阶段，适应症就是实体瘤。美国生物制药新贵Juno的TCR-T疗法JTCR016的适应症包括WT1阳性非小细胞肺癌和间皮瘤，也已进入1/2期临床阶段。

　　此外采用CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的公司还有总部位于休斯顿的Bellicum Pharmaceuticals，其代表产品BPX-601于2016年末启动针对胰腺癌的1期临床试验。研究者正在努力评估CAR-T细胞疗法与检查点抑制剂或其它靶向疗法联合使用的安全性和有效性。初期试验结果显示一些联合疗法有潜力显著提高患者的治疗效果。例如与CRISPR/Cas9基因编辑技术联合使CAR-T细胞疗法得到很大改善。采用CRISPR/Cas9基因编辑技术选择性地删除负调控基因可以提高CAR-T细胞的存活率和抗肿瘤活性、CRISPR/Cas9基因编辑技术也用于创建缺少内源性T细胞受体的CAR-T细胞，以减少出现移植物抗宿主病的可能性，赋予CAR-T细胞疗法更大的潜力。越来越多的公司加入到癌症免疫疗法研发的行列中来，多年来年积累的研究结果已见证了CAR-T细胞疗法发展的第一个浪潮。未来十年CAR-T细胞疗法在研发上可能会取得更大的进展。尤其是在肿瘤免疫组合疗法的尝试上，CAR-T细胞疗法挥发着其独特的作用。作为当下炙手可热的一种肿瘤免疫疗法，不断改善的 CAR-T细胞疗法也势必将为越来越多的癌症患者带来惊喜。

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