半个多世纪以来,癌症的治疗很大程度上依赖于放射治疗、外科手术、化疗以及以肿瘤基因组中特异突变为靶向的药物(越来越多地被使用)。虽然这些常规疗法对很多患者有效,但是目前还是急需开发新型疗法。利用免疫系统的特异能力来识别并摧毁肿瘤细胞是对抗癌症的一种新方法,即免疫疗法。嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法是癌症免疫疗法中的一种。
这类疗法是通过抽取患者自身的T细胞并给它们配备一个靶向癌细胞的受体、在专门的设备中大量生产嵌合抗原受体T细胞、然后注入病人体内,以达到摧毁肿瘤细胞的目的。目前全世界有100多种嵌合抗原受体 CAR-T细胞疗法正在进行临床试验,美国食品药物管理局(FDA)有望在2017批准首个 CAR-T细胞疗法。细胞疗法的安全性问题。尽管某些CAR-T疗法展现出了喜人的光明前景,但是也有很多研究出现了重大安全性问题。以近期Juno Therapeutics的一项临床试验为例,68位接受治疗的患者中有5位在试验期间死亡:其中3位出现脑水肿后死亡、其它2位死于类似的神经毒素。并非Juno Therapeutics一家公司在CAR-T细胞疗法上出现过安全事故。2014年在纪念斯隆-凯特林癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)接受治疗的淋巴瘤患者死亡事件也与CAR-T细胞疗法有关。然而CAR-T细胞疗法是否引发了患者死亡尚不清楚。美国FDA近期宣布计划建立一个试验数据库,以评估CAR- T细胞安全性并确定与临床试验相关的特定安全因素。此外还有很多与CAR- T细胞疗法相关的毒副作用,其中最严重的一个是细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)。
CRS出现于免疫细胞活化之后,是一种通过释放白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ介导的可逆的可能危及生命的疾病。CRS似乎使高肿瘤负担患者病情加剧,且常伴有巨噬细胞活化综合征(巨噬细胞不受控制的增殖与活化)、肿瘤溶解综合征(肿瘤细胞裂解后细胞内容物突然释放进入血液)。幸运的是,CRS的影响可以通过减少CAR-T细胞注入量及使用抗IL-6受体抗体和类固醇来缓解。一种CAR-T细胞疗法专门针对B细胞特异标志物CD19来治疗血液肿瘤,与之相关的毒副作用是B细胞发育不全或B细胞损失,这种副作用可以通过注射丙种球蛋白得以缓解。一些接受非CD19靶向的CAR-T细胞疗法的患者则可能会出现致命的非肿瘤靶向毒性。除了在CAR-T细胞疗法临床试验中已被证明的副作用之外,长期持久地注入CAR-T细胞也可增加发生插入突变(CAR插入人类染色体,随着时间推移可能发生的突变)的风险;B细胞再生障碍性贫血会导致人体对抗感染的能力降低。显然,如果使CAR-T细胞疗法成为一个必要的疗法,我们需要更好地了解它所伴随的安全性问题。
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