大部分肺癌患者的基因突变,都发生在EGFR这个基因上。这些肺癌患者使用第一代EGFR-TKI耐药后,比较幸运的是有大约60%的患者出现T790M获得性耐药突变,可以使用第三代靶向药物奥希替尼(AZD9291),但是奥希替尼也会耐药,那怎么办呢?癌细胞总是倾向于产生随机的突变,来冲破靶向药物的围追堵截。其中,RAS-MARK信号通路激活是奥希替尼耐药产生的常见机制。
单独使用AZD9291 处理PC9细胞134天后,耐药细胞开始出现(NRAS基因突变和扩增),而AZD9291联合AZD6244在相同时间内没有观察到耐药细胞的出现。单独使用AZD9291,或者MEK抑制剂(AZD6244或GSK212),都不能抑制癌细胞凋亡,而将这两种药物组合起来,就可以达到比较好的抑制效果,见上图红色方框的部分。
实际表现为携带EGFR L858R+T790M基因突变的肿瘤老鼠每天服用AZD9291三个月后疾病进展出现耐药,接着使用AZD9291联合AZD6244后,50%的老鼠产生应答,1~2个月后肿瘤明显缩小;而用AZD6244单药无效。
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