CAR-T是细胞治疗更是“活的靶向创新药”,CAR-T细胞全称是嵌合抗原受体T细胞,指通过基因工程技术,将CAR(嵌合抗原受体)转到患者T细胞中,使其能够识别肿瘤特异性抗原的受体,从而达到抑制肿瘤生长、杀伤肿瘤细胞的目的。CAR-T升级优化,杀伤能力更强,持续时间更久。CAR-T的结构包括胞外和胞内两部分,这些区域的不同设计都会对CAR-T效果产生影响:胞外部分主要是识别肿瘤相关抗原(如CD19)的单链抗体;铰链区可以促进抗原受体与肿瘤抗原的结合;跨膜区用来固定CAR;胞内活性区包括T细胞活化区和共刺激区。
历经十余年,CAR-T经历了四代结构,每一代结构都是在各个细节上突破,最终CAR-T往更为精准、更为高效、更为持久的方向发展:第一代CAR-T只有一个胞内信号组分,主要是CD3ζ或FcRγ,T细胞可以被活化但无法大量增殖,主要靶向不同恶性肿瘤细胞表面的L1CAM、CD20 和CAIX。其疗效一般,持久性很差,T细胞增殖减少最终导致凋亡,T细胞的抗肿瘤活性在体内受到了很大限制。第二代CAR-T具有两个胞内信号组分,包括一个共刺激分子,如CD28、41BB、OX40 或者ICOS 和CD3ζ,这样的结构决定了T细胞即便没有外源性共刺激分子也可以不断增殖,而且共刺激分子可以活化相关的信号通路如ERK p38、JNK 和NF-κB等。
第三代CAR-T具有三个胞内信号区,包括CD28、CD3ζ、41BB 或OX40。研究表明,胞内有三个共刺激信号的三代CAR结构使细胞具有更强的肿瘤裂解能力和更多的因子分泌,并在小鼠体内具有更强的肿瘤抑制能力。第四代CAR-T结构与前三代不同,因表达特定的细胞因子( 目前主要是IL-12 ) 而被称为“卡车”T细胞TRUCK,可以在具有免疫抑制性的肿瘤微环境中释放促炎性因子,从而有助于招募并活化更多的外部免疫细胞而增强免疫反应。目前第二代CAR-T结构的临床数据较为理想,FDA批准的诺华和Kite使用的均为第二代结构。CAR-T结构的不断更新迭代,伴随着是修饰T细胞在体内的增值活性和存活时间,通过优化CAR-T结构,其杀伤能力更强,持续时间更久,对于患者的临床效果更为显著。
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