背景：在使用细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂palbociclib的临床试验中，最常报告的与治疗相关的不良事件是中性粒细胞减少症。ABCB1和ERCC1中的等位基因变异可能与3/4级中性粒细胞减少症的早期发生（即第2周治疗结束）有关。进行药物遗传学分析以揭示这些基因中的单核苷酸多态性(SNP)、患者基线特征和3/4级中性粒细胞减少症的早期发生之间的关联。
材料和方法：在来自PALOMA-2(n=584)和PALOMA-3(n=442)的palbociclib治疗患者的种系DNA中分析ABCB1(rs1045642,rs1128503)和ERCC1(rs3212986,rs11615)。652名患者可获得SNP、种族和第1天第15天(C1D15)绝对中性粒细胞计数(ANC)数据。单变量和多变量分析评估了SNP、患者基线特征和3/4级中性粒细胞减少症的早期发生之间的关联。分析按亚洲(n=122)和非亚洲(n=530)种族进行分层。使用Kaplan-Meier方法估计中位无进展生存期(mPFS)。分析了遗传变异对palbociclib药代动力学的影响。
结果：亚洲和非亚洲患者的ABCB1和ERCC1_rs11615SNP频率不同。多变量分析表明，低基线ANC是C1D153/4级中性粒细胞减少症的强独立危险因素，与种族无关（亚洲人：优势比[OR]，6.033，95%置信区间[CI]，2.615-13.922，p<.0001；非亚洲人：OR，6.884，95%CI，4.138-11.451，p<.0001）。ABCB1_rs1128503(C/Cvs.T/T:OR,0.57,95%CI,0.311-1.047,p=.070)和ERCC1_rs11615(A/Avs.G/G:OR,1.75,95%CI,0.901-3.397,p=.098)是非亚洲患者C1D153/4级中性粒细胞减少症的潜在独立危险因素。palbociclib帕博西尼mPFS在遗传变异中是一致的；暴露与ABCB1基因型无关。
结论：这是对与CDK4/6抑制剂暴露相关的药物遗传学数据的首次综合评估。药物遗传学检测可能会告知患者发生严重中性粒细胞减少症的可能性增加（NCT01740427、NCT01942135）。
实践启示：palbociclib帕博西尼加内分泌治疗可改善激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌结局，但通常与中性粒细胞减少症有关。ABCB1中的遗传变异可能影响palbociclib暴露，并且在ERCC1中与化疗引起的严重中性粒细胞减少症有关。在这里，评估了这些基因中的单核苷酸多态性和基线特征与中性粒细胞减少症的关联。低基线绝对中性粒细胞计数是3/4级中性粒细胞减少症的重要危险因素(p<.0001)。有一种趋势表明ABCB1_rs1128503和ERCC1_rs11615是非亚洲患者3/4级中性粒细胞减少症的潜在危险因素(p<.10)。药物遗传学检测可以告知临床医生使用palbociclib导致严重中性粒细胞减少症的可能性。详情请扫码咨询：
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