高曲美替尼Trametinib剂量水平的耐受性更好

　　这是第一项在癌症受试者中评估FAK和MEK抑制剂组合的临床研究。该组合的临床前研究证明了在多种肿瘤类型（包括间皮瘤）中的协同活性，为评估该组合提供了依据。　　

　　我们使用自适应设计允许同时评估多个剂量水平，从GSK2256098的MTD的50%和曲美替尼（Trametinib）的推荐剂量的50%开始。最初我们假设过度的毒性是由于对信号转导途径的重叠影响造成的。然而，药代动力学分析表明，当与GSK2256098共同给药时，曲美替尼（Trametinib）的全身暴露量出乎意料地高。剂量标准化后，与曲美替尼（Trametinib）单药治疗相比，当曲美替尼（Trametinib）与GSK2256098同时给药时，曲美替尼（Trametinib）的几何平均Cmax和AUC高2至4倍。16我们的数据还表明tmax相对于单一疗法tmax，当曲美替尼（Trametinib）与GSK2256098共同给药时，可能会稍微延迟。　　

　　曲美替尼（Trametinib）主要通过单独或单氧合或与葡萄糖醛酸化生物转化途径组合的脱乙酰化（非CYP介导）代谢。尽管负责的酶尚未确定，但脱乙酰作用可能由水解酯酶介导，例如羧酸酯酶或酰胺酶。GSK2256098与曲美替尼（Trametinib）的药代动力学相互作用机制尚不完全清楚，但体外研究发现GSK2256098通过抑制人羧酸酯酶（如hCES1b、hCES1c和hCES2）和潜在的其他酯酶（GSK存档数据）来抑制曲美替尼（Trametinib）的脱乙酰化.曲美替尼（Trametinib）血浆水平升高可能是由于其代谢途径受到抑制所致。GSK2256098似乎也影响曲美替尼（Trametinib）的吸收，基于延迟的t与历史曲美替尼（Trametinib）单药治疗数据相比，本研究中的最大值。　　

　　几种策略用于确定联合施用的抗癌剂的剂量。尽管使用活性更强的药物的MTD并逐步增加研究药物直至确定MTD很诱人，但当前研究中的这种方法可能会导致危及生命的AE。幸运的是，通过调整曲美替尼（Trametinib）的剂量，确定了低曲美替尼（Trametinib）/高GSK2256098和高曲美替尼（Trametinib）/低GSK2256098组合的MTD。这些剂量的临床浓度在与两种化合物的体外gIC50和dEC50相关的范围内。　　

　　除了初始剂量水平外，该组合的总体安全性是可以接受的。值得注意的是高GSK2256098/低曲美替尼（Trametinib）MTD与低GSK2256098/高曲美替尼（Trametinib）剂量水平的耐受性更好。

　　本研究的结果显示GSK2256098+曲美替尼（Trametinib）组合与早期GSK2256098单药治疗研究7在降低FAK水平方面的效果几乎相同。添加曲美替尼（Trametinib）没有显示出任何临床相关的益处。药效学研究表明GSK2256098在评估的剂量下抑制pFAK。较早的GSK2256098单药治疗研究同样发现，Merlin阴性间皮瘤患者的PFS比Merlin阳性间皮瘤患者更长。7Meerang最近报道了Merlin状态的预后意义。18Meerang等人在两个独立的间皮瘤患者队列中报告说，与具有较高Merlin表达的间皮瘤患者相比，低肿瘤Merlin表达与更差的无复发率和更差的总生存期相关。尽管低Merlin肿瘤表达是间皮瘤患者的负面预后因素，但我们的研究结果表明，当使用GSK2256098时，Merlin表达缺失或低表达的间皮瘤患者比Merlin阳性患者的治疗持续时间更长。18这些当前的研究结果证实了GSK2256098之前的单一疗法研究结果。　　

　　FAK抑制在Merlin阴性中的作用比Merlin阳性间皮瘤肿瘤更大，这与显示间皮瘤细胞系中Merlin失活与FAK通路的侵袭性和上调有关的数据一致。　　

　　总之，我们确定了用于未来临床研究的GSK2256098/曲美替尼（Trametinib）组合的MTD。然而，对这种组合在这些患者中的疗效的支持有限。我们还强调了在Ib期剂量递增联合研究期间药代动力学监测和仔细选择起始剂量的重要性，即使在预期研究药物之间没有药代动力学相互作用的情况下。详情请扫码咨询：