在 1% 到 2% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中发现了RET融合，并且它们似乎与脑转移的高风险有关。多靶点激酶抑制剂最初设计用于靶向其他激酶但具有一定程度的 RET 抑制作用，已在前瞻性临床试验中进行了评估。这些药物的使用仅导致有限的临床益处，可能是因为抗 RET 活性差、药代动力学特征差以及与同时抑制多种非 RET 激酶相关的剂量限制性脱靶毒性作用。这些毒性作用导致频繁减少剂量甚至永久停药。
塞尔帕替尼（以前称为 LOXO-292）是一种新型的、ATP 竞争性的、高选择性的 RET 激酶小分子抑制剂。实验模型表明，它对多种 RET 改变（包括融合、激活点突变和预测的获得性耐药突变）具有纳摩尔级效力，同时主要保留非 RET 激酶和非激酶靶标。此外，塞尔帕替尼旨在穿透中枢神经系统 (CNS)，并已在临床前模型中显示在大脑中具有抗肿瘤活性。我们在 1-2 期临床试验 (LIBRETTO-001) 中评估了塞尔帕替尼的疗效。患有任何类型的具有激活RET的实体瘤的青少年和成人患者改变（即融合或突变）是合格的。在这里，我们报告了塞尔帕替尼在RET融合阳性 NSCLC患者中的疗效和安全性。
我们在塞尔帕替尼的 1-2 期试验中纳入了先前接受过铂类化疗的晚期RET融合阳性 NSCLC 患者和先前未分别接受过治疗的患者。主要终点是由独立审查委员会确定的客观反应（完全或部分反应）。次要终点包括反应持续时间、无进展生存期和安全性。
结果：
在前 105 名连续入组的RET患者中对于先前至少接受过含铂化疗的融合阳性 NSCLC，客观缓解的百分比为 64%（95% 置信区间 [CI]，54 至 73）。中位缓解持续时间为 17.5 个月（95% CI，12.0 至无法评估），63% 的缓解持续时间为 12.1 个月。在 39 名以前未经治疗的患者中，客观反应的百分比为 85%（95% CI，70 至 94），并且 90% 的反应在 6 个月时持续存在。在入选时有可测量中枢神经系统转移的 11 名患者中，具有客观颅内反应的百分比为 91%（95% CI，59 至 100）。常见的 3 级或更高级别的不良事件是高血压（14% 的患者）、丙氨酸转氨酶水平升高（12%）、天冬氨酸转氨酶水平升高（10%）、低钠血症（6%）和淋巴细胞减少（6%）。由于药物相关的不良事件，共有 531 名患者中有 12 名 (2%) 停止了塞尔帕替尼（LOXO-292）。
结论：
塞尔帕替尼（LOXO-292）具有持久的疗效，包括颅内活性，主要对先前接受过铂类化疗的RET融合阳性 NSCLC 患者和先前未治疗的患者具有低度毒性作用。微信扫描下方二维码了解更多：
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