维加特尼达尼布可增强胰腺癌的细胞毒性治疗反应

　　血管生成仍然是胰腺导管腺癌 (PDAC) 治疗的明智目标。VEGF、PDGF、FGF 及其受体以高水平表达，并且与人 PDAC 的不良预后相关。维加特尼达尼布是一种三联血管激酶抑制剂，针对 VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3 和 PDGFRα/β 信号传导。我们在实验性 PDAC 中研究了尼达尼布单独或与细胞毒剂吉西他滨联合使用的抗肿瘤活性。尼达尼布抑制 PDAC 中发现的多个谱系细胞的增殖，吉西他滨增强抑制作用。尼达尼布阻断PI3K / MAPK活性和诱导细胞凋亡在体外和体内.在异位模型中，与对照组相比，吉西他滨组的局部肿瘤净生长（100%）为 60.8±10.5%，尼达尼布治疗后为 -2.1±9.9%，吉西他滨加尼达尼布治疗后为 -12.4±16%。治疗对肿瘤内增殖、微血管密度和细胞凋亡的影响与肿瘤生长抑制数据一致。在 PDAC 存活模型中，吉西他滨、尼达尼布和吉西他滨加尼达尼布后的动物存活中位数分别为 25、31 和 38 天，而对照组为 16 天。尼达尼布在实验性 PDAC 中的强抗肿瘤活性支持尼达尼布控制机制作为改进临床 PDAC 治疗靶点的潜力。

　　胰腺导管腺癌 (PDAC) 是美国癌症相关死亡的第四大原因，预计到 2030 年将成为癌症死亡的第二大原因。尽管最近在多模式策略和新型更有效的抗肿瘤联合治疗方面取得了进展，但 PDAC 的 5 年总生存率仍然低于 6% 。晚期诊断、转移性疾病的早期侵袭性侵袭以及对常规细胞毒治疗的抵抗是大多数患者预后不佳的主要因素。胰腺癌的全身治疗选择作为根治性或围手术期治疗受到了很多关注。单药吉西他滨 (Gem) 是一种脱氧胞苷核苷类似物，自 1997 年以来，在一项关键随机试验中产生了 5% 的反应率和 5.7 个月的中位生存期后，自 1997 年以来一直是晚期 PDAC 的标准治疗。最近，在吉西他滨中加入白蛋白结合型紫杉醇时，已证明对晚期胰腺癌具有更大的疗效。更强的细胞毒性方案 FOLFIRINOX（奥沙利铂/伊立替康/5-FU/亚叶酸）显示出比吉西他滨更好的反应，但它也导致毒性增加。尽管最近有这些基于试验的适度改善，但仍然迫切需要新的治疗策略来提高胰腺癌患者的总体生存率。

　　在 PDAC 中，几种生长因子及其受体的高表达是血管生成和转移的主要促进因素。因此，抗血管生成疗法是一种明智且有前景的治疗途径，因为它具有与其他抗肿瘤药物协同或相加作用的潜力。然而，鉴于几种异常血管生成途径和调节剂的复杂性，任何一种药物都不可能对所有 PDAC 患者有效。因此，靶向胰腺癌进展中最常见的多种途径将是开发新的治疗策略以实现有意义的临床益处的关键一步。

　　已经在胰腺癌中评估了几种抗血管生成药物，虽然这些药物显示出显着的临床前作用，但在临床研究中仅观察到适度的作用，可能是由于诱导肿瘤逃逸机制。抗血管生成治疗成功的两大挑战是原发肿瘤耐药性的发展和转移的诱导。舒尼替尼是一种多靶点血管生成抑制剂，已被证明可以抑制局部肿瘤生长，但它也会增加 VEGF 表达和转移负担，导致没有生存益处。这已在我们的鼠 PDAC 模型中得到证实，其中我们还观察到单药舒尼替尼有效阻断局部肿瘤生长，但无法产生任何显着的生存益处。与吉西他滨联合使用的单靶点抗 VEGF 药物贝伐单抗在胰腺癌中没有显示出任何显着的临床活性。然而，我们的临床前研究证明了将贝伐珠单抗以外的多机制、多靶点抗血管生成药物与细胞毒性治疗相结合的益处。在本研究中，我们评估了维加特尼达尼布的疗效，这是一种三联血管激酶抑制剂，不仅通过阻断 VEGFR，还通过阻断 FGFR 和 PDGFR 发挥作用，后者参与抗 VEGF 治疗的耐药性和诱导转移的发展。

　　总之，本研究的结果表明，三重血管激酶抑制剂维加特尼达尼布作为单一药物在两种鼠 PDAC 异种移植模型中具有很强的抗肿瘤活性。此外，维加特尼达尼布与细胞毒剂吉西他滨的组合引起显着的附加抗肿瘤作用。这些发现表明，通过将细胞毒性药物与专门针对几种冗余或平行分子途径的抗肿瘤药物组合，可以更有效地解决胰腺癌进展的多因素性质。这种多靶向特性、体内益处和低毒性特性的潜力为尼达尼布与有效细胞毒性药物联合的临床评估提供了强有力的理由。微信扫描下方二维码了解更多：