索马鲁肽Semagalutide在临床试验中对2型糖尿病患者的效果非常不错

　　SUSTAIN 1 至 5 临床试验先前证明，每周一次 0.5 和 1.0 毫克索马鲁肽（Semagalutide）在诱导 2 型糖尿病患者体重减轻方面优于安慰剂和活性对照药。1此处提供的事后分析进一步确定了索马鲁肽诱导的体重减轻的一致性，其在所有 BMI 亚组中均显着高于安慰剂（作为单一疗法和作为基础胰岛素的附加疗法）、西他列汀、艾塞那肽 ER 和甘精胰岛素.对其他 GLP-1RA 的试验进行的类似分析也反映了这一点。在利拉鲁肽（全球人群）、艾塞那肽和度拉鲁肽（亚洲人群）的试验中，体重减轻在 BMI 亚组中仍然显着。在 DURATION 6 试验中，接受艾塞那肽 ER 和利拉鲁肽治疗的受试者无论基线 BMI 是 <30 还是 ≥30 kg/m2 ，体重始终减轻。对 AWARD 临床项目中的 6 项试验的分析发现，体重减轻不随基线 BMI 变化。

　　两种索马鲁肽剂量（0.5 毫克，3.5 至 4.3 公斤；1.0 毫克，4.5 至 6.4 公斤）实现的体重减轻幅度在数值上高于先前在其他长效 GLP-1RA 临床试验中报告的数值（-0.4 至+2.5 公斤）。尽管应谨慎比较试验之间的结果，但已经完成了 GLP-1RA 之间的一些头对头试验，可以从更远的角度看待 SUSTAIN 计划的结果。在 GLP1-RA 的直接比较中，利拉鲁肽 1.8 mg 的体重减轻显着大于艾塞那肽 ER、阿必鲁肽、度拉糖肽和利西拉肽，并且与每天两次艾塞那肽相似。虽然目前尚无比较索马鲁肽和利拉鲁肽的 3 期试验，但 2 期结果表明，司美鲁肽治疗可能会显示同等或更大的体重减轻。

　　SUSTAIN 3 是此处分析的唯一一项将索马鲁肽与另一种 GLP-1RA 进行比较的试验。此外，最近发表的 SUSTAIN 7 试验比较了索马鲁肽0.5 mg 与 dulaglutide 0.75 mg 和索马鲁肽1.0 mg 与 dulaglutide 1.5 mg，均每周一次。在这两项试验中，就绝对体重减轻和体重减轻 ≥ 5% 的受试者比例而言，索马鲁肽的体重减轻明显大于其他两种 GLP-1RA。在 SUSTAIN 3 中，与艾塞那肽 ER 相比的差异存在于所有 BMI 组中。尽管这三个代理表面上共享相同的作用机制。这些差异背后的原因尚不清楚。就艾塞那肽 ER 而言，它可能与其exendin-4 衍生结构有关，与索马鲁肽相比，该结构与天然人GLP-1 的氨基酸序列同源性要低得多。这可能赋予 GLP-1 受体不同的结合特性。

　　安全性结果与单独 SUSTAIN 1 至 5 试验中报告的索马鲁肽相似。一般而言，司美鲁肽组的 GI 疾病 AE 发生率高于对照组，在较低基线 BMI 亚组与较高基线 BMI 亚组中发生更多 GI AE。这也与其他 GLP-1RA 的研究一致，其中最常报告的 AE 本质上通常是 GI，包括恶心、呕吐和腹泻。

　　在中介分析中评估了恶心或呕吐相关事件与索马鲁肽诱导的体重减轻之间的关系。我们预计分析结果将有助于确定司美鲁肽和其他 GLP-1RA 疗法观察到的体重减轻机制，特别是恶心和呕吐是否直接相关。中介分析（即第三个变量如何影响两个其他变量之间的关系）通常用于阐明治疗对给定结果的影响背后的因果机制，将特定变量介导的间接影响与剩余的直接影响分开。我们使用这种方法来确定可归因于恶心或呕吐的体重减轻的具体比例（称为间接影响）。不能用恶心或呕吐来解释的体重减轻是索马鲁肽直接作用的结果。目前的分析表明，恶心或呕吐对索美鲁肽引起的整体体重减轻的影响非常小，否定了这些事件作为体重减轻的驱动因素，并表明其他主要因素是负责任的。这一发现缩小了使用司美鲁肽和其他长效 GLP-1RA 观察到的体重减轻背后的可能机制范围。

　　GLP-1RAs 对体重减轻的影响先前已被证明是中枢介导的，可能包括对下丘脑的直接影响。在下丘脑和其他大脑区域，脑干和阿黑皮素原 (POMC)/可卡因和苯丙胺调节转录物 (CART) 的激活增加，与动物模型中控制进餐终止和食物摄入减少有关，虽然这尚未直接在人类中显示出来。尽管如此，这些数据与在健康/正常体重和肥胖个体中使用天然 GLP-1 进行的输注研究一致，这表明观察到的能量摄入和食欲减少不是恶心的结果。

　　最近对 30 名肥胖成人进行的为期 12 周的安慰剂对照试验表明，减少能量摄入在索马鲁肽诱导的体重减轻中起关键作用。可能确定的机制是：减少食欲和对食物的渴望，更好地控制饮食，以及对高脂肪、高能量食物的偏好降低。这些发现进一步削弱了胃肠道相关 AE（如恶心和呕吐）与使用索马鲁肽观察到的体重减轻之间的任何因果关系。此外，胃排空延迟似乎不会导致与 GLP-1RA 相关的体重减轻。使用司美鲁肽、其他 GLP-1RA 和人类 GLP-1 进行的非临床和临床研究表明，能量摄入具有类似的作用。

　　主要限制包括，由于目前的分析是事后进行的，因此个别试验对这里分析的亚组没有把握，在这些许多分析中也没有控制 1 类错误率。在分析中使用基线后值（在这种情况下为 GI AE）使来自随机对照临床试验的其他简单的因果推断复杂化。在解释中介分析时应谨慎，该分析假设已包括所有混杂变量（基线体重、国家和分层因素），没有额外的未测量混杂因素。

　　总之，在 SUSTAIN 1 至 5 项试验中，与所有对照者相比，每周一次皮下注射 0.5 和 1.0 mg 索马鲁肽始终表现出更大的体重减轻，无论基线 BMI 如何。在体重减轻的总治疗差异中，只有一小部分（0.07 至 0.5 公斤）可以用恶心或呕吐来解释。一般而言，在基线 BMI 亚组中，索马鲁肽的 AE 率高于对照组。索马鲁肽现在的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。