克唑替尼Crizotinib在晚期ROS1重排NSCLC的试验中显示出显着疗效

　　随着靶向治疗（尤其是有效的TKI）的发展，确定具有异常酪氨酸激酶激活的融合驱动癌基因，如癌症中的ALK、ROS1、RET或NTRK1重排，正在很大程度上改变治疗策略。克唑替尼在晚期ROS1重排NSCLC的I/II期临床试验中显示出显着疗效，并已在多个国家获得批准。然而，在大多数情况下，肿瘤不可避免地会复发，而且迄今为止，临床上还没有其他TKI的治疗选择。在ALK重排的NSCLC中，艾乐替尼、色瑞替尼、布加替尼和劳拉替尼在克唑替尼复发后的大多数患者中均显示出疗效。　　

　　这是由于第二代ALK抑制剂对克唑替尼耐药突变ALK具有活性。然而，G1202R溶剂前沿突变对克唑替尼、艾乐替尼和色瑞替尼高度耐药，对布加替尼部分敏感。下一代ALK抑制剂劳拉替尼最近获得批准，目前也在III期临床评估中，据报道在临床前和临床研究中对G1202R突变的ALK具有活性。与ALK相似，在克唑替尼难治性患者或体外诱变筛选模型中发现了ROS1中的多个克唑替尼耐药突变。在ROS1的抗性突变中，G2032R与ALK中的G1202R类似，在克唑替尼难治性ROS1重排NSCLC患者中最常观察到。虽然ALK-G1202R突变可以通过劳拉替尼来克服，劳拉替尼对ROS1非常有效，但劳拉替尼对G2032R突变的ROS1的活性较低。在我们之前的研究中，卡博替尼或福替尼被确定为对G2032R突变的ROS1有活性。目前，卡博替尼正在接受ROS1重排NSCLC的临床试验评估。然而，卡博替尼在血浆中具有非常高的蛋白质结合率，尽管据报道卡博替尼的安全性和耐受性是可控的，但由于胃肠道或皮肤毒性等不良事件，大多数接受卡博替尼治疗的患者需要调整剂量。　　

　　在这项研究中，我们开发了一种ROS1抑制剂DS-6051b，它在体外和体内对G2032R突变体ROS1都有活性。此外，DS-6051b可有效诱导KM12异种移植物（具有NTRK1重排的结直肠癌细胞）的肿瘤缩小。针对NTRK重排癌的治疗，多种TRK抑制剂正在临床评估中，拉罗替尼和恩曲替尼已在临床试验中显示出临床疗效，拉罗替尼近期获得美国FDA批准。这些NTRK抑制剂对Ba/F3-TPM3-NTRK1细胞的IC50水平几乎相似。目前，DS-6051b正在针对ROS1重排NSCLC或ROS1和NTRK1融合阳性晚期实体瘤患者的I期临床试验中进行评估。在I期临床试验中，最大耐受剂量为每天600毫克，大多数为1或2级不良事件。400-mg和600-mg给药的平均血浆谷浓度分别为~320ng/mL(800nM)和480ng/mL(1200nM)，然后转化为50nM和75nM作为未结合的浓度蛋白质。计算出的IC50表达Ba/F3的G2032R突变的CD74-ROS1的浓度为13.5nM，低于600mg给药时血浆中的人游离浓度。实际上，DS-6051b抑制了G2032R突变模型（Ba/F3-CD74-ROS1-G2032R和HCC78xe3-SLC34A2-ROS1-G2032R）的体内肿瘤生长，但不是entrectinib或lorlatinib。　　

　　除了G2032R突变体，L1951R、S1986Y/F、L2026M和D2033N也被报道为克唑替尼耐药ROS1突变。DS-6051b对L1951R、S1986F和L2026M具有个位数纳摩尔IC50，但对D2033N，DS-6051b的IC50相对较高，约为30nM。然而，据报道，这种D2033N对卡博替尼敏感，具有D2033N突变ROS1的NSCLC患者对卡博替尼23表现出显着反应。此外，我们最近报道了劳拉替尼对D2033N突变体ROS1也有活性。在DS-6051b的临床试验中，一名克唑替尼初治ROS1重排脑转移的NSCLC患者在原发性肺和脑转移肿瘤中显示出部分反应，表明DS-6051b对脑转移肿瘤有效，尽管血液–DS-6051b的脑屏障渗透在人类中的作用尚未阐明。　　

　　本研究的局限性包括：（1）没有关于DS-6051b是否对人类G2032R突变体ROS1有活性的数据，（2）DS-6051b可以克服其他可能的未鉴定的克唑替尼耐药突变体，以及（3)未使用ROS1激酶对DS-6051b进行晶体结构分析。　　

　　尽管这项研究存在以上几个局限性，但DS-6051b对克唑替尼Crizotinib耐药ROS1融合（如临床中最常见的G2032R和NTRK1融合）的效力和有效性在体外和体内的多个临床前模型中得到证实。鉴于DS-6051b在我们的模型中显示出与G2032R和野生型ROS1融合蛋白相似的活性，DS-6051b预计即使在克唑替尼失败后也能显示出临床疗效。在我们提交这篇论文时，临床上还没有药物被证明可以克服G2032R突变的ROS1融合，但在我们的论文审查时，据报道TPX-0005（Repotrectinib）在1期对ROS1-G2032R突变阳性癌症患者显示出活性临床试验。因此，如果临床证实安全性和有效性，NTRKs-重排的癌症。详情请扫码咨询：