卡博替尼(Cabozantinib)治疗肾癌

　　卡博替尼（cabozantinib）是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，最初在甲状腺髓样癌中显示出活性，最近被美国食品和药物管理局批准用于治疗一线治疗进展后的转移性肾细胞癌。

　　在 METEOR 试验中，卡博替尼在所有三个终点均显示出显着改善的疗效；以依维莫司作为活性对照物的随机试验中的缓解率、无进展生存期和总生存期。在 CABOSUN 试验中，卡博替尼在 RCC 的一线环境中也显示出活性。该研究将未经治疗的转移性 RCC 患者随机分配至卡博替尼或舒尼替尼，前者显示无进展生存期改善，这是主要终点。鉴于卡博替尼的初步疗效和独特的作用机制，未来有望用于其他恶性肿瘤的适应症。

　　cabozantinib 的临床应用将在当前 RCC 竞争治疗格局的背景下得到解决。

　　肾脏和肾盂癌病例占美国所有新癌症病例的 4%，该疾病导致超过 14,000 例癌症死亡，占 2016 年所有癌症死亡的约 2%。70-80% 的肾癌证明是明确的切除后的细胞的组织学和大约本16％的转移性疾病诊断和局部箱子30％会复发。

　　在过去十年中，八种新疗法被批准用于治疗晚期肾细胞癌，包括三种主要作用机制；即抗血管生成疗法、哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）抑制疗法和免疫疗法。其中之一是名为 cabozantinib 的靶向药物，该药物于 2016 年 4 月获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准 。

　　Cabozantinib/XL184 (Exelixis, Inc.) 是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向血管内皮生长因子 (VEGF) 受体 2、MET 并在转染 (RET) 以及 KIT、AXL 和 FLT3 期间重排。已发现所有这些途径对多种肿瘤类型的肿瘤生长、血管生成、存活和转移都很重要。

　　在没有 MET 的情况下，血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 的孤立抑制导致肿瘤生长和转移增加，如在 Pàez-Ribes 等人的工作中最显着地报道的多种动物模型中所见。所述的肝细胞生长因子（HGF）和MET途径已经牵涉在耐VEGFR抑制剂舒尼替尼等。VEGFR 和 MET 的双重抑制提供了一种克服 VEGFR 抑制剂耐药性以及重新诱导抗肿瘤作用的方法。这种现象最初是在临床前动物模型中观察到并报道的现在已经在一项随机试验中证明了临床抗肿瘤功效，该试验在接受抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌 (RCC) 人群中进行。此外，卡博替尼对 Axl 的抑制会导致血管生成受损和抗血管生成作用增强 。

　　卡博替尼首先在乳腺癌、肺癌、甲状腺髓样癌 (MTC) 以及前列腺癌的小鼠癌症模型中进行研究。甲状腺髓样癌的 I 期剂量递增试验得出结论，基于盐形式的分子量，最大耐受剂量为每天 175 毫克，相当于 140 毫克游离基药物，因此推荐的 II 期剂量为每天 140 毫克称为 Cometriq的市售制剂。随后的 III 期研究确定了 MTC 的 140 毫克剂量，并导致其 FDA 批准该适应症 。

　　在晚期肾细胞癌中，卡博替尼首先在大量预处理的患者中进行了临床研究，并显示出有希望的活性，部分反应率为 28%。25 名患者参加了这项 I 期研究，所有患者至少接受过一种既往治疗，其中 88% 接受过抗 VEGF 治疗（14 名患者正在服用舒尼替尼），50% 接受过三种或更多治疗。

　　卡博替尼的剂量为每天口服 140 mg，这被确定为最大耐受剂量。根据 Heng 标准，25 名患者中有 21 名处于中等风险组，3 名处于不良预后类别，只有 1 名处于有利风险类别。本研究的缓解率非常有希望，7 名 (28%) 实现部分缓解，13 名患者病情稳定 (52%)。只有一名患者 (4%) 出现疾病进展。中位无进展生存期为 12.9 个月，中位总生存期为 15.0 个月。四名患者有骨转移，其中四分之三表现出客观反应。两名患者出现骨痛，卡博替尼在两者中均能显着缓解症状。在这个比较初步的基础上，但在晚期 RCC 的药物相互作用试验中观察到有希望的疗效，因此形成了 III 期注册试验的计划。60 mg 的剂量水平是根据在转移性前列腺癌中进行的剂量递减试验选择的，该试验显示出相当的疗效和更好的耐受性。25]。

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