劳拉替尼(Lorlatinib)有效率高吗

　　最近的研究已经确定了多种不同的第二代 ALK TKI 耐药机制。与 20-25% 获得继发性ALK突变的克唑替尼耐药肿瘤相反，大约 50% 对第二代 TKI 产生耐药性的肿瘤具有继发性ALK突变，其中ALKG1202R 占主导地位。临床前研究表明，劳拉替尼（Lorlatinib）保留了对所有单一ALK耐药突变体的活性。在这项研究中，我们观察到所有 8 名在劳拉替尼前肿瘤标本中记录到ALK耐药突变的患者的肿瘤消退，其中包括 4 名患有ALKG1202R，表明这些肿瘤仍然依赖于 ALK。相比之下，我们在 4 名患者的肿瘤中没有观察到肿瘤消退，其肿瘤没有检测到ALK抗性突变。这一发现与在克唑替尼耐药情况下观察到的明显不同，并表明，在第二代 TKI 失败后，一些肿瘤可能会失去 ALK 依赖性。我们研究的一个限制是在劳拉替尼之前接受了从头活检的患者数量很少。需要更大规模的研究来确定在第二代抑制剂复发时检测到的ALK耐药突变是否可以作为对劳拉替尼反应的分子预测因子。

　　CNS 是 ALK 阳性 NSCLC 患者常见且常难治的复发部位。劳拉替尼最初的设计目的是对 ALK 具有泛抑制活性，并最大限度地渗透到 CNS。后者部分是通过最大限度地减少 p-糖蛋白 1 介导的外流来实现的，这会导致血脑屏障渗透性差。与临床前研究一致，劳拉替尼在 CNS 中具有高度活性，在 19 名 ALK 阳性患者中有 8 名 (42%) 有基线可测量的 CNS 疾病，其中超过一半的患者曾两次或两次以上 ALK TKI 失败。劳拉替尼还在五名 ROS1 阳性患者中的三名 (60%) 具有基线可测量的中枢神经系统疾病中诱导颅内反应，其中两名患者先前克唑替尼治疗失败。基于对四名患者配对的血液和脑脊液样本的 PK 分析，我们发现劳拉替尼的脑脊液/血浆（未结合）浓度的平均比率为 0·75，远远超过克唑替尼报告的 0·03 比率。总体而言，这些结果表明劳拉替尼可以有效地穿过血脑屏障以诱导显着且持久的 CNS 反应。由于不可能完全排除先前放疗对脑部病变的潜在混杂影响，这代表了本研究可能存在的局限性。更大样本量的劳拉替尼的未来研究可能能够更明确地解决这个问题。

　　在这项研究中，劳拉替尼总体耐受性良好，主要是 1 级或 2 级 AE。在 RP2D 中接受治疗的患者均不需要剂量减少。其他 ALK TKI 已报告了劳拉替尼的几种副作用，包括外周水肿、体重增加和便秘。然而，一些副作用似乎是劳拉替尼独有的。首先，高胆固醇血症和高甘油三酯血症是最常见的 AE。劳拉替尼导致脂质代谢失调的机制尚不清楚，但这些 AE 很容易通过药物治疗（例如，他汀类药物和贝特类药物）控制。其次，大约四分之一接受劳拉替尼治疗的患者报告了轻微的神经认知副作用，包括多任务处理困难、说话变慢和短期记忆缺陷。54 名患者中有 8 名 (15%) 也报告情绪不稳定。神经认知和情绪副作用在剂量中断时是可逆的，并随着剂量减少而改善或消退。由于艾乐替尼也是高度脑渗透性的，尚未报告引起类似的神经系统副作用，劳拉替尼对 ALK 的抑制似乎不太可能介导这些副作用。ROS1 或不同激酶的抑制是否可以解释劳拉替尼的 CNS 效应仍有待确定。

　　总之，这项研究改进了晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者的治疗范式，并强调了开发越来越有效和泛抑制性 TKI 以克服癌基因驱动癌症的耐药性的潜在效用。对于克唑替尼不再有效的患者，在大多数情况下，更有效的靶点抑制可以诱导持久的反应。在第二代 ALK TKI 失败后，劳拉替尼（Lorlatinib）在几乎一半的病例中有效，可能对应于那些具有靶向耐药机制和持续依赖 ALK 的肿瘤。虽然患者可以从序贯 ALK TKI 中获得显着益处，但 ALK 靶向药物的最佳顺序仍有待确定。基于其在耐药环境中的疗效，劳拉替尼目前正处于 3 期试验，以确定使用第三代泛抑制性 TKI 的前期治疗是否可以进一步改善晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者的临床结果。微信扫描下方二维码了解更多：