克唑替尼Crizotinib是一种很好的P-糖蛋白底物

　　我们回顾性研究了克唑替尼Crizotinib耐药的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者的不同进展模式和OS预测因素。我们的研究结果表明，脑转移是克唑替尼耐药后最常见的疾病进展部位，占47%，这与之前的研究结果相似。中枢神经系统(CNS)的渗透不足和克唑替尼的脑脊液(CSF)与血浆比率低可能是脑转移的主要原因。还报道了克唑替尼的脑脊液与血浆比率低，仅为0.0026。此外，克唑替尼是一种很好的P-糖蛋白底物，由于药物流出膜转运蛋白，这限制了其在CNS中的积累。　　

　　在我们的研究中，颅内进展患者从克唑替尼耐药开始的中位OS长于颅外进展患者（中位分别为25.4个月和13.3个月）。揭示颅内转移的存在是OS的独立不良预后因素，这与我们的结果不一致。在我们的研究中，颅内进展患者的长期OS的一个原因是接受克唑替尼持续治疗和局部治疗的研究人群的比例(56.2%)。　　

　　这些患者在出现克唑替尼耐药后也有额外的生存时间，特别是那些适合局部治疗的患者，包括WBRT、SRT或手术切除。另一个合理的解释是，如果可以将足够的药物浓度输送到CNS，那么对于疾病对克唑替尼治疗敏感的患者，药物进入CNS的能力较差。因此，经历孤立的CNS进展的患者不应被视为对克唑替尼具有系统性获得性耐药。此类患者以铂类为基础的方案没有显示出良好的颅内活动，因此晚期ALK的预后较差-颅内转移阳性患者。因此，应将孤立的CNS进展患者的管理失败与其他进展模式的患者区分开来。　　

　　另一个重要发现提供了对克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者的真实生存分析。在这项研究中，克唑替尼的长期PFS（≥10.4个月）与更好的生存结果相关，并且克唑替尼治疗线不影响克唑替尼治疗以外的OS。此外，在ALK阳性NSCLC患者中，使用超越克唑替尼耐药性的下一代ALK抑制剂是OS的有利预测因子。　　

　　将克唑替尼继续加局部治疗作为标准治疗进行比较，54名患者随后接受了下一代ALK从克唑替尼耐药开始，抑制剂实现了27.6个月的OS，而接受化疗的20名患者的生存结果较差，中位OS仅为9.0个月。我们的研究结果进一步表明下一代ALK抑制剂对克唑替尼耐药患者的高活性，正如Shaw等人报道的那样。因此，下一代ALK抑制剂被认为是一种有利的治疗方法，因为它们能够克服克唑替尼耐药性并作为序贯疗法显着提高生存率。　

　　必须注意本研究的几个局限性。首先，作为一项样本相对较小的单中心、回顾性研究，存在偏倚的可能性。其次，我们纳入了采用不同局部治疗（包括SRT、消融治疗或手术切除）的不同进展模式的患者，因此生存结果也可能受到部分偏倚的影响。第三，除了克唑替尼治疗外，我们没有进行进展后活检，也没有对进展部位进行全面的基因组分析，尤其是当进展中的转移性病变发生在大脑中时。根据重复活检的结果和根据克唑替尼耐药的特定分子机制的序贯治疗选择，不会被视为个性化治疗。　　

　　总之，多变量分析显示，克唑替尼的长期PFS（≥10.4个月）、克唑替尼的颅内进展和下一代ALK抑制剂可能是克唑替尼治疗后晚期ALK阳性NSCLC患者OS的有利预测因子。尽管在疾病进展部位进行组织活检并不总是可行，但液体活检是检测耐药机制的另一种方法。有必要进行大规模、前瞻性、多中心评估，以确定克唑替尼Crizotinib耐药后ALK阳性NSCLC患者的最佳序贯选择，根据肿瘤进展时的特定分子特征。详情请扫码咨询：