卡博替尼Cabozantinib抑制皮下肿瘤的生长

　　为了评估卡博替尼在软组织转移中的疗效，我们分析了皮下C4-2B模型中的肿瘤进展。卡博替尼治疗导致该模型中肿瘤体积(TuV)和血清PSA显着降低。对照组每周TuV增加30%，而卡博替尼组每周减少14%（P<0.0001）；PSA对照组每周增加71%，而卡博替尼组每周减少28%（P<0.0001）；这些数据表明卡博替尼独立于骨微环境影响肿瘤。

　　研究卡博替尼效应的机制，我们首先检查了卡博替尼治疗是否改变了C4-2B皮下肿瘤中其受体的水平。我们的结果显示卡博替尼治疗有降低VEGFR2m水平的趋势（-63%，P=0.057）。我们假设，较低水平的VEGFR2m信号表明卡博替尼抑制血管生成并导致较低的微血管密度，这导致我们样本中较低水平的VEGFR2m信息。　　

　　卡博替尼治疗后AXL的相对表达增加了3倍，这可能是一个负反馈回路，但由于样本之间的巨大差异，这种变化并不显着，通过qPCR对与血管生成相关的其他基因的分析显示，与对照组相比，卡博替尼组中的HIF1A降低（~-49%，P=0.054），但鼠内皮糖蛋白水平没有降低，另一种与脉管系统相关的基因）。　　

　　基于这些结果，我们无法对卡博替尼对血管生成的影响做出最终结论。然而，VEGFR2m的降低指向卡博替尼改变肿瘤微环境的方向（应注意，由于动物之间的巨大差异，PCR分析只有80%的功效可以检测到组之间的巨大差异（50-100%差异），卡博替尼对肿瘤进展相关基因影响的qPCR评估显示MYC水平降低（-38%P=0.092），人类内皮因子水平升高（+185%，P=0.0058）并且cyclinD.评估与细胞凋亡相关的基因的改变显示出存活蛋白降低的趋势（~-39%，P=0.025），但BCL2和BIM的水平没有改变。　　

　　对实验动物的生存分析表明，与对照动物相比，用卡博替尼Cabozantinib治疗的动物的死亡风险显着降低(P=0.005)；　　

　　与骨中有肿瘤的动物相反，用60mg/kgcabozantinib治疗的皮下肿瘤动物没有表现出体重下降；事实上，与对照动物相比，接受治疗的动物体重更高（3-5周，增加5.5-22%，P<0.005）。详情请扫码咨询：