劳拉替尼(Lorlatinib)耐药机制的结果

　　晚期 ALK 阳性肺癌治疗的基石是使用越来越有效和选择性的 ALK 抑制剂进行序贯治疗。第三代 ALK 抑制剂劳拉替尼（Lorlatinib）已在先前 ALK 抑制剂治疗失败的患者中显示出临床活性。为了确定赋予劳拉替尼耐药性的ALK突变谱，我们对表达 EML4–ALK 的 Ba/F3 细胞进行了加速诱变筛选。在可比较的条件下，ENU 诱变产生了许多具有单一ALK突变的克唑替尼抗性但没有劳拉替尼抗性克隆。在与包含单个ALK耐药突变的EML4-ALK 类似的筛选中，出现了许多包含复合ALK的耐劳拉替尼克隆突变。为了确定这些突变的临床相关性，我们分析了耐劳拉替尼患者的重复活检。20 个样本中有 7 个 (35%) 含有复合ALK突变，其中两个在 ENU 筛选中确定。三个病例的全外显子组测序证实了在序贯治疗期间ALK突变的逐步积累。这些结果表明，连续 ALK 抑制剂可以促进复合ALK突变的出现，识别这些突变对于为药物设计提供信息和制定有效的治疗策略至关重要。

　　间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 基因的染色体重排定义了非小细胞肺癌 (NSCLC) 的独特分子亚群。ALK重排导致组成型激活的 ALK 融合蛋白的表达，这些蛋白作为有效的致癌驱动因子发挥作用。自从十年前在 NSCLC 中发现ALK重排以来，已经开发出多种 ALK 抑制剂来治疗晚期ALK重排（即 ALK 阳性）NSCLC患者。直到最近，第一代 ALK 抑制剂克唑替尼还是新诊断的 ALK 阳性 NSCLC 的标准疗法，在超过 70% 的患者中引起反应，中位反应持续时间约为 11 个月。为患者复发上克里唑替尼，更有效的第二代ALK抑制剂，例如ceritinib，alectinib和brigatinib，已经成为标准治疗，在大多数耐克唑替尼患者中。几个最近的随机试验已经证明第二代ALK抑制剂，可以比克唑替尼作为一线治疗更有效。然而，无论患者何时接受第二代 ALK 抑制剂，几乎总会产生耐药性，导致临床复发。

　　多种不同的分子机制可导致对第二代 ALK 抑制剂产生耐药性。在迄今为止最大的临床耐药标本研究中，对第二代 ALK 抑制剂耐药的病例中，有一半存在ALK耐药突变（即靶向耐药）。在所有第二代抑制剂上出现的最常见的ALK突变是溶剂前沿ALKG1202R 取代，约占靶向抗性的一半。其他不太常见的ALK耐药突变包括ALKI1171 突变与艾乐替尼和ALKF1174 突变与色瑞替尼。重要的是，基于对源自患者的细胞系的分析，那些携带ALK抗性突变的癌症仍然依赖于 ALK，并且对泛抑制性第三代 ALK 抑制剂劳拉替尼敏感。相比之下，那些没有可识别ALK耐药突变的癌症是 ALK 非依赖性和劳拉替尼不敏感的，耐药可能是由脱靶机制介导的，例如旁路信号传导或谱系变化。

　　与这些和其他临床前研究一致，劳拉替尼在先前用两种或多种 ALK 抑制剂（包括第二代抑制剂）治疗的耐药性 ALK 阳性患者中显示出临床活性。在 1 期试验中，劳拉替尼在两种或多种 ALK 抑制剂治疗失败的 ALK 阳性患者亚组中证实了 42% 的应答率和 9.2 个月的中位无进展生存期。根据在劳拉替尼之前进行的重复活检，ALK耐药突变（如ALKG1202R）的存在预测了对劳拉替尼的临床反应。使用劳拉替尼看到的有希望的抗肿瘤活性已导致 FDA 获得突破性疗法认定，并巩固了使用第一代和/或第二代 ALK 抑制剂继之以劳拉替尼的序贯治疗方法。

　　与其他 ALK 抑制剂一样，基本上所有患者都会对劳拉替尼产生获得性耐药。我们之前报道了一例晚期 ALK 阳性肺癌患者，该患者曾接受过克唑替尼、色瑞替尼和劳拉替尼的序贯治疗。对该患者的耐劳拉替尼标本的分子分析揭示了一种新的复合耐药突变ALKC1156Y/L1198F，这两种突变都位于ALK融合基因的同一等位基因上。ALKC1156Y/L1198F 赋予对劳拉替尼的耐药性，但矛盾的是使癌症重新对克唑替尼敏感。事实上，当再次使用克唑替尼时，患者经历了显着的再反应。除了这个单一病例报告之外，没有描述对劳拉替尼耐药的其他机制，这阻碍了我们为劳拉替尼复发的患者制定有效治疗策略的能力。

　　在这里，我们报告了旨在发现对劳拉替尼（Lorlatinib）耐药的临床相关机制的临床前研究结果。利用体外基于细胞的加速诱变筛选，我们已经确定了许多复合（但不是单一）ALK突变，这些突变赋予了对劳拉替尼的高水平耐药性。通过分析取自耐劳拉替尼患者的一系列重复活检，我们证明这些复合ALK突变在接受序贯 ALK 抑制剂治疗的患者中以逐步方式发展。我们的结果确定了新的复合 ALK 突变体，并强调了旨在防止出现高度难治性复合突变的治疗策略的重要性。微信扫描下房二维码了解更多：