赛可瑞/克唑替尼脱敏作用

　　肝毒性，尤其是肝细胞毒性而非胆汁淤积性，是克唑替尼（赛可瑞）常见的副作用之一。在晚期 ALK 重排 NSCLC 的 III 期试验中，36-38% 的患者观察到任何级别的肝酶升高，其中 14-16% 的患者出现 3-4 级。在克唑替尼的 1 期试验中，包括晚期 ROS1 重排 NSCLC 患者的扩展队列，14-22% 的患者在 28 天内发生了 1-3 级肝酶升高。

　　迄今为止，自 2013 年以来已报道了 10 例克唑替尼引起的肝毒性病例。在除我们之外的所有病例中，8 例 ALK 重排和 1 例 ROS1 重排 NSCLC 的病例均为肝细胞型肝毒性。4例为暴发性肝炎，其中3例死亡。克唑替尼最初以 200 至 500 毫克/天的剂量给药。初始克唑替尼给药后 10 至 70 天（中位数为 29.5 天）出现肝酶异常，并且与临床症状无关。3 例死亡病例出现肝酶异常的中位持续时间为 17 天。从这些发现，我们可以得出结论：(i) 大多数克唑替尼诱导的肝毒性是肝细胞类型，(ii) 克唑替尼诱导的肝毒性与初始处方剂量无关，以及 (iii) 肝酶异常的发作时间较短致死病例数大于总病例数。克唑替尼引起的转氨酶异常通常发生在治疗的前两个月内。因此，建议在头两个月内每两周进行一次肝功能检查。考虑到肝毒性的潜在早期发作，可能需要更频繁的观察以防止致命的结果。

　　克唑替尼引起肝毒性的潜在机制尚不清楚。药物性肝损伤 (DILI) 主要分为两类：内源性或特异质性。内在损伤是剂量依赖性和可预测的，并且是由高剂量时对肝脏的直接毒性引起的。特异质损伤不是剂量依赖性的，也不是可预测的，并且具有可变的潜伏期，通常由适应性免疫反应介导。免疫相关 DILI 表现出过敏反应的典型特征，例如发烧、皮疹和嗜酸性粒细胞增多。药物或药物代谢物与细胞蛋白结合并作为抗原呈递给主要组织相容性复合体 (MHC)，从而触发适应性免疫反应。在本病例中，患者出现发热和嗜酸性粒细胞增多，表明克唑替尼引起的肝损伤与免疫相关，正如其他报道的病例所表明的那样。

　　使患者易患 DILI 的风险因素包括遗传、宿主相关和环境因素，但几乎没有证据证实每种药物的这些风险因素。一项研究报告称，与克唑替尼诱导的肝损伤相关的危险因素是 (i) 存在肝病或 HBV 携带者或 (ii) 同时使用 H2-拮抗剂或 H2-拮抗剂/质子泵抑制剂 (PPI；21) .克唑替尼主要通过细胞色素 P450 (CYP) 3A4 代谢并且可能与 CYP3A4 抑制剂或诱导剂有药物相互作用。在本例中，患者的 HBV 血清学状态显示 HBV 感染已消退。患者既未服用 H2 拮抗剂/PPI，也未服用 CYP3A4 相关药物。因此，我们无法得出本病例的明确风险因素。

　　脱敏方法用于重新启动小分子激酶疗法。脱敏有两种方法：缓慢和快速。虽然快速程序的优势是在更短的时间内达到最佳药物浓度，但慢速程序更安全，成功率更高。先前在快速和慢速方案中都报道了克唑替尼（赛可瑞）脱敏作用。在报道的克唑替尼肝毒性病例中，包括我们自己在内的 6 例再次受到攻击。然而，只有两个以≤100 mg 开始的病例成功实现脱敏。克唑替尼脱敏没有明确的方案。这些先前的研究结果表明，如果从 ≤ 100 mg 克唑替尼开始给药，则达到目标剂量的克唑替尼可能是安全的。微信扫描下方二维码了解更多：