用于治疗转移性结直肠癌 (mCRC) 的抗血管生成疗法不可避免地会屈服于治疗耐药性。MET 的上调可能在获得性抗 VEGF 抗性中起重要作用。我们之前曾报道卡博替尼 (Cabozantinib) 是一种受体酪氨酸激酶 (RTK) 抑制剂，包括 MET、AXL 和 VEGFR2，在 mCRC 患者来源的肿瘤外植体模型中具有有效的抗肿瘤作用。
在本研究中，我们使用瑞戈非尼作为对照，研究了卡博替尼敏感性的机制。在 10 个 PDX 小鼠模型中，使用肿瘤生长抑制指数 (TGII) 比较卡博替尼 30mg/kg 每天与瑞戈非尼 10mg/kg 每天最多 28 天的治疗效果。体内血管生成和葡萄糖摄取，使用动态对比度增强（DCE）-MRI和[评估18F]-FDG-PET 成像，分别。RNA Seq、RTK 测定和免疫印迹分析用于评估体内和体外基因通路调控。TGII 的分析表明，与瑞戈非尼相比，卡博替尼具有显着的抗肿瘤作用（平均 TGII 分别为 3.202 和 48.48；P = 0.007）。与基线相比，卡博替尼显着降低了血管分布和葡萄糖摄取。
基因通路分析表明，与对照相比，卡博替尼显着降低了参与糖酵解的蛋白质活性和上调了参与自噬的蛋白质，而瑞戈非尼则没有。两种独立的抗自噬剂 SBI-0206965 和氯喹的组合，加上卡博替尼在体外增加细胞凋亡.与瑞戈非尼相比，卡博替尼表现出显着的抗肿瘤活性、肿瘤血管减少、自噬增加和细胞代谢改变。我们的研究结果支持进一步评估卡博替尼和靶向结直肠癌自噬的组合方法。
Cabozantinib (卡博替尼) 是一种口服生物可利用的小分子抑制剂，可抑制对癌细胞生长、血管生成和代谢至关重要的多种激酶，包括 VEGFR2/KDR、MET、AXL、RET、TIE2 和 KIT。虽然瑞戈非尼的激酶靶点特征相似，但它不抑制 MET。卡博替尼已证明在多种肿瘤类型中具有活性，并已获得 FDA 批准用于治疗先前治疗过的转移性肾细胞癌和转移性甲状腺髓样癌。之前我们证明，在 CRC 外植体模型中，用卡博替尼治疗 CRC 患者来源的异种移植物 (PDX) 可有效抑制 80% 的治疗肿瘤的肿瘤生长。结论是 MET 和 VEGFR2 的双重抑制是卡博替尼抗肿瘤作用的核心。
与瑞戈非尼相比，卡博替尼在 10 个 CRC 外植体中的 7 个显示出更高的抗肿瘤活性。10 个 CRC 外植体中联合 TGII 的比较显示，在肿瘤生长抑制方面，卡博替尼治疗显着优于瑞戈非尼 (P=0.007)。接下来，我们确定治疗差异是否与组成型活性 MET 激酶细胞系不同。在 HCT116 细胞系中引入了 MET 激活突变 Y1253D 的杂合敲入。与瑞戈非尼相比，卡博替尼在 MET 激酶活性细胞系中表现出显着改善的抗肿瘤作用。
我们接下来使用 DCE-MRI 研究了瑞戈非尼和卡博替尼对血管生成的治疗效果。与基线相比，卡博替尼治疗在治疗 28 天后显着降低了 CRC098 和 CRC162 的肿瘤血管分布。对 VEGFR2 和 TIE2 的评估显示，最早在 4 小时内激活降低，在卡博替尼治疗后持续 7 天。CRC098 的瑞戈非尼治疗也表现出血管分布的减少以及 VEGFR2 和 TIE2 的激活。相比之下，在瑞戈非尼治疗后，CRC162 中没有观察到血管变化。微信扫描下方二维码了解更多：
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