卡博替尼(Cabozantinib)与影响患者生活质量的毒性有关

　　卡博替尼（Cabozantinib）最近被批准用于治疗接受血管内皮生长因子（VEGF）靶向治疗后的晚期肾细胞癌（RCC）。卡博替尼是一种多激酶抑制剂，靶向 VEGF 受体 (VEGFR) 2、间充质上皮转化受体和“anexelekto”受体酪氨酸激酶。在 METEOR 试验中，作为二线或后线治疗的晚期 RCC 患者，与依维莫司相比，每天 60 毫克的剂量可提高总生存期和无进展生存期 (PFS)。卡博替尼与舒尼替尼相比，在 CABOSUN 的一线治疗中也得到了改善的 PFS。然而，与其他 VEGFR 抑制剂一样，卡博替尼与可能影响患者生活质量的毒性有关。常见的不良事件 (AE) 是腹泻、疲劳、高血压、手足综合征、体重减轻、恶心和口腔炎。

　　本文总结了卡博替尼在 RCC 患者中的安全性，并为这些 AE 的管理提供指导。我们讨论了这些 AE 的潜在机制，并根据我们使用卡博替尼和其他多激酶抑制剂的经验，我们提出了管理毒性的方法。预防和治疗解决方案可用于帮助管理与卡博替尼相关的毒性，适当的干预措施可以确保最佳依从性并最大限度地提高患者结果。根据我们在卡博替尼和其他多激酶抑制剂方面的经验，我们提出了控制毒性的方法。预防和治疗解决方案可用于帮助管理与卡博替尼相关的毒性，适当的干预措施可以确保最佳依从性并最大限度地提高患者结果。根据我们在卡博替尼和其他多激酶抑制剂方面的经验，我们提出了控制毒性的方法。预防和治疗解决方案可用于帮助管理与卡博替尼相关的毒性，适当的干预措施可以确保最佳依从性并最大限度地提高患者结果。

　　与依维莫司相比，卡博替尼可改善肾细胞癌患者的生存结果。然而，不良事件概况的管理对于使用卡博替尼实现最佳依从性和结果至关重要。本综述旨在提供适当的指导，将不良事件的影响降至最低，并帮助最大限度地提高该药物在晚期肾细胞癌患者中的效用。

　　腹泻:

　　在 METEOR 和 CABOSUN 试验中，分别有 75% 和 72% 的接受卡博替尼治疗的患者出现腹泻。在 METEOR 和 CABOSUN 试验中，分别有 13% 和 10% 的患者出现 3 级或更严重的腹泻。腹泻严重到导致 16% 的患者减少卡博替尼的剂量（当起始剂量为 60 毫克/天时）。这种 AE 影响了相当大比例的患者，需要及早发现并进行适当管理。

　　腹泻严重到导致 16% 的患者减少卡博替尼的剂量（当起始剂量为 60 毫克/天时）。这种 AE 影响了相当大比例的患者，需要及早发现并进行适当管理。

　　与单独抑制 VEGF 途径相比，腹泻可能是多激酶抑制剂更常见的 AE。然而，VEGF和VEGFR在肠道中高度表达；因此，在卡博替尼治疗期间，VEGF 通路抑制可能在这种 AE 的发展中起主要作用。KIT 抑制也可能提供腹泻的机制。在转移性三阴性乳腺癌患者中，据报道卡博替尼具有免疫调节作用，CD8+ T 淋巴细胞和 CD14+ 单核细胞显着增加，这也可能导致腹泻。

　　腹泻管理的一般方法包括避免可能导致排便的食物等措施。食用磨碎的氧化苹果 、90% 可可巧克力、角豆粉、粘土和蓝莓干（个人交流）可能有助于减少排便，并且益生菌已被证明可以减少由以下原因引起的腹泻的发生率化疗。一些药物，如洛哌丁胺，也可用于减缓肠道转运，从而降低腹泻风险。对于接受卡博替尼治疗的患者，没有任何腹泻治疗方案的有效性进行过测试，该方法可能取决于医生和患者的偏好。然而，在这种情况下，可以采用癌症化疗期间腹泻管理的一般指南。同样，也可以使用治疗由特定抗癌药物（例如拉帕替尼）引起的腹泻的指南。由于腹泻可能在一定程度上是由胰腺外分泌功能不全引起的，因此应考虑使用胰脂肪酶进行药物替代，特别是对于报告在进餐期间或之后不久出现脂肪大便和排便的患者。

　　疲劳:

　　疲劳报告的频率为 59%，在 METEOR 试验中接受卡博替尼治疗的患者中有 11% 受到 3 级疲劳影响 。CABOSUN 的卡博替尼组也出现了高频率的疲劳，86% 的人报告了任何级别的疲劳，6% 的人报告了 3 级的疲劳 。在 METEOR 试验中，10% 的患者因疲劳而减少了 60 毫克/天的卡博替尼剂量。

　　疲劳与许多患者特异性因素、肿瘤类型和抗癌治疗类别有关，并且是所有 VEGFR 抑制剂中常见的 AE。最近的一项系统评价表明，最近批准的五种多激酶抑制剂（包括卡博替尼）都增加了癌症患者的全级别和高级疲劳风险（相对风险为 1.43 [95% CI 1.23–1.66] 和 1.97，分别）。FLT3抑制与急性髓系白血病严重疲劳之间的关联为卡博替尼治疗观察到的疲劳的潜在机制提供了间接证据。卡博替尼的疲劳也可归因于基因组、心理或生活方式因素，这些因素是个体患者固有的。白细胞介素 6 多态性与疲劳相关，也有报道称肿瘤坏死因子-α 与睡眠障碍之间存在遗传关联。在癌症患者中，区分抑郁和疲劳具有挑战性，因为疲劳可能由抑郁引起，这可能需要使用抗抑郁药进行治疗。据报道，缺乏身体活动和体重指数增加是疲劳的预测因素。由于肿瘤产生的慢性炎症，癌症本身也被认为是疲劳的诱因，这可能导致疾病行为。卡博替尼可能会增加甲状腺功能减退和低磷血症的发生率，这可能会导致许多患者出现疲劳。此外，体重减轻和食欲不振是卡博替尼的常见 AE，这些以及腹泻后脱水可能导致疲劳的高发生率。

　　与腹泻一样，疲劳的管理应涉及非药物干预。有氧运动可显着减少与癌症相关的疲劳，因此可能对身体健康的卡博替尼接受者有用。然而，由于开具二线卡博替尼时癌症的晚期性质，这种方法可能对许多患者不可行。对于严重疲劳的男性患者，应评估睾酮水平。TKI 被证明会诱发低睾酮血症，这在临床上与疲劳和虚弱有关 。如果确认睾酮缺乏，应考虑替代疗法。必要时应纠正甲状腺功能减退症。据报道，英夫利昔单抗和依那西普可减轻其他疾病的疲劳，例如乳腺癌和银屑病，但没有关于在接受卡博替尼的 RCC 患者中使用这些药物的数据。对癌症相关疲劳（包括 VEGF 抑制剂引起的疲劳）的治疗的最新 Cochrane 综述是在有关卡博替尼的数据可用之前发表的。根据对各种癌症患者进行的五项研究的数据，本综述的作者建议精神兴奋剂药物，如哌甲酯，可能有效改善癌症相关的疲劳。然而，使用药物治疗疲劳管理可能很昂贵，并且受到未知药物相互作用的挑战。

　　支持特定于卡博替尼相关 AE 的管理方法的直接证据有限，本综述中的讨论旨在帮助这一过程并根据临床经验提供指导。卡博替尼已被证明对 RCC 和 MTC 有益，有可能改善其他癌症患者的预后。然而，与许多其他多靶点 TKI 一样，需要谨慎管理 AE 以确保治疗依从性并避免对患者的生活质量产生负面影响。微信扫描下方二维码了解更多：