克唑替尼Crizocare是获批用于ROS1重排NSCLC患者的靶向药物

　　我们报告了第一例在ROS1阳性NSCLC患者中发生致命的克唑替尼诱导的ILD。在1%到2%的NSCLC患者中发现了ROS1重排。迄今为止，克唑替尼仍是唯一获批用于ROS1重排NSCLC患者的靶向药物。对4项PROFILE临床试验的回顾性研究表明，克唑替尼所致ILD的总体发生率为1.2%，但其死亡率高达50%。在接受克唑替尼治疗的患者中，这是一种罕见但严重的不良事件。　　

　　尽管克唑替尼诱导的ROS1阳性NSCLC患者中的ILD之前尚未系统地表征，但具有ROS1重排的患者与含有ALK重排的患者（1.7%，119中的克唑替尼的I期PROFILE1001研究。此外，克唑替尼对ALK阳性和ROS1阳性NSCLC患者的安全性相似。导致ROS1阳性患者中克唑替尼诱导ILD的因素尚不清楚，而与ALK阳性NSCLC患者中ILD发展显着相关的风险因素已被描述，包括年龄、体力状况不佳、吸烟状况、既往/伴随ILD和伴随的胸腔积液。在这个病例报告中，在胸部观察到了受损的体能状态、癌性淋巴管炎和双侧胸腔积液，因此可能是导致ILD发展的关键因素。　　

　　发现从开始克唑替尼治疗到ILD发作的中位持续时间为23天（范围：3-763天）。Créquit等人。描述了在治疗的第1个月内发生了严重的、通常是致命的ILD，其胸部CT表现包括早期出现磨玻璃影，并在双肺中迅速弥散和扩散]。在我们的病例中，除了多个磨玻璃影性病变外，同时发现了多个实变病变，这与我们从渗出到组织期过渡的病理分期特征相吻合。此外，假设在入院时未服用MP的第10天之前观察到间质性肺炎的临床症状和影像学变化是合理的。　　

　　克里唑替尼诱导的ILD的可能病变的因果关系已在几个研究中。在这些研究中，标本来自支气管镜肺活检、肺泡灌洗液或尸体活检。受活检标本采集质量和阶段的限制，这些病理结果只能揭示间质性肺炎的不完整特征。为探讨本研究报告病例的病理学，我们对三个新鲜着色的圆柱形经皮活检样本应用了HE染色技术，完全满足ILD的诊断要求。　　

　　我们首先排除了感染的可能性，也没有观察到肿瘤细胞的侵袭。组织学特征，如肺泡间隔增厚、间质炎性细胞浸润、泡沫巨噬细胞和肺泡腔透明质变、肺小动脉透明血栓（微血栓）、和II型肺泡上皮细胞的不典型增生，对应于典型的弥漫性肺泡损伤。还提出了从渗出到组织期的病理阶段。据我们所知，所有这些详细的病理特征迄今尚未在文献中报道。　　

　　值得注意的是，ILD活检中检测到了新生EGFR突变，入院时未发现。一个可能的原因可能是入院时肿瘤组织中已经存在的EGFR突变亚克隆丰度低。这些细胞在克唑替尼治疗中存活下来，并且它们的丰度增加。最近，一些研究表明，ROS1重排与EGFR突变的临床相关的频率。另一个原因可能是克唑替尼治疗会诱导EGFR获得性突变。EGFR的激活使癌细胞能够绕过克唑替尼Crizocare介导的ROS1信号传导抑制，已被描述为ROS1重排NSCLC中对克唑替尼耐药的机制。有趣的是，在ROS1重排和其他融合激酶驱动的细胞系模型中，EGFR激活和信号传导似乎是对TKI暴露的重要早期适应性生存反应。　　

　　在这种情况下，在肺活检之前观察到原始肿瘤病变减少，表明可检测到的EGFR突变在此期间并未引发克唑替尼耐药。ILD常由EGFR阳性患者的靶向治疗引起；然而，EGFR突变、靶向治疗和ILD之间的联系需要进一步研究。同样值得注意的是，在第二轮病理诊断中，患者没有检测到肿瘤细胞。因此，检测到EGFR突变可能是由于破裂的肿瘤细胞的DNA片段与间隙合并。总之，没有足够的证据证明在本例中EGFR突变导致克唑替尼Crizocare耐药，原因是原始肿瘤病灶的放射学缩小和新发病灶活检的病理特征。尽管如此，未来还是值得研究EGFR突变与ILD之间的关系。　　

　　本病例报告的局限性在于我们没有检测治疗后的胸水，也没有使用其他基因突变检测方法对所有标本进行进一步检查以排除检测错误。详情请扫码咨询：