卡博替尼Cabozantinib的靶向治疗在未来的发展趋势

　　对肝细胞癌(HCC)中c-met抑制的兴趣仍然存在。在本期《肿瘤学年鉴》中报道的这项精心设计的随机II期研究中，卡博替尼（cabozantinib）用于晚期HCC患者，其疾病在先前的治疗中进展，有明确的迹象表明有意义的活动。尽管观察到5%的低响应率，这在此类药物中是预料之中的，PFS和OS的改善分别为5.2和11.5个月，表明在该II期研究的背景下，c-met抑制在治疗晚期HCC中存在潜在作用。它证明并支持目前正在进行的卡博替尼与安慰剂在晚期HCC患者中进行的III期临床试验，这些患者的疾病在先前的索拉非尼上进展或不耐受。

　　卡博替尼开发的下一步似乎很简单。然而，凯利等人的报告。报告发布之际，对HCC生物学的更深入了解和其他疗法的出现为问题增加了几级复杂性。这个新时代提出了关于卡博替尼在HCC中的发展计划的四个关键问题：(i)药物的安全性和III期研究中正在评估的较低剂量的理由；(ii)c-met作为未选择患者群体中的目标的价值，尤其是相对于tivantinib高c-met特定发展计划；(iii)特别是从先前的索拉非尼暴露和肝细胞生长因子(HGF)表达的角度来看，在一线设置与二线设置中的作用是什么；

　　在Kelley等人的II期试验中。59%的患者需要减少剂量，研究中平均每天服用66毫克卡博坦尼布。这导致卡博替尼与安慰剂的随机III期研究(www.clinicaltrials.orgNCT01908426)中的剂量选择为60mg，相当于II期研究中给予的100mg剂量的60%。虽然人们可能对减少的剂量及其对疗效的潜在影响表示担忧，但众所周知，多激酶不受化疗的化学计量规则驱动，足以证明卡博替尼在肾细胞癌中的测试和批准剂量是还有60毫克[3.]。因此，根据所有可用信息，III期试验的60毫克计划似乎是合理和合理的。

　　卡博替尼和tivantinib的开发计划之间的核心区别在于，将这些药物视为多激酶抑制剂（即在卡博替尼的情况下）与特异性或靶向激酶（即在tivantinib的情况下）的看法。在评估tivantinib作为二线治疗晚期HCC患者使用的随机、安慰剂对照、II期试验中，met高表达肿瘤患者，tivantinib治疗的中位OS为7.2个月，安慰剂为3.8个月。这导致了tivantinib与安慰剂的随机III期试验，该试验仅限于具有高c-met表达的患者。在报告两项随机III期试验的数据之前，卡博替尼与tivantinib的两种不同的开发方法仍然是理论上和推测性的。几种情况可能会演变。没有人希望的是，两项III期研究都否定了c-met作为靶标的价值，这与最近报道的食管-胃恶性肿瘤的结果基本相同，这些结果基本上使c-met在这些疾病中的靶向策略无效。如果tivantinib在这种情况下被证明可以提高生存率而卡博替尼没有，这将是HCC中第一个生物标志物选择疗法的重要声明，并且可能会使卡博替尼的潜力黯然失色。另一方面，如果卡博替尼提高了未选择患者的生存率，而tivantinib则没有，那么tivantinib可能会过度，甚至可能只有一点c-met表达就足以获得这种多激酶抑制的靶向效果。最后一种情况是全胜者，其中两个III期试验都是积极的，人们可能会认为c-met在任何级别都是关键和有效的，或者可能不是。在后一种情况下，鉴于最近报道的瑞戈非尼在晚期HCC中超越索拉非尼进展的结果，多激酶活性可能是最重要的。无论如何，卡博替尼的工作远未完成。在正在进行的III期试验的更广泛人群中，不良事件概况尚待进一步研究。中位总生存期仍需通过III期挑战，这可能会将其推低至Kelley等人报告的当前11.5个月以下。如果它要毫发无伤，它仍然必须面对报道的瑞戈非尼10.6个月（95%CI9.1-12.1）中位总生存期。

　　考虑到有限的竞争策略和两种药物开发时没有批准的药物，在二线设置中评估卡博替尼和为此效果的tivantinib的决定具有战略意义。随着瑞戈非尼作为二线竞争者的出现，有人想知道c-met抑制剂是否可能在一线环境中发挥作用？在索拉非尼与安慰剂的随机III期试验中，发现基线HGF低的患者在总生存期(P =0.073)和TTP(P =0.396)方面倾向于从索拉非尼中获得更大的益处，而不是高HGF浓度的患者计划外的子集分析。如果我们相信HGF和c-met表达是相称的，那么可以考虑在HGF和/或c-met表达高的患者的一线环境中评估多激酶c-met抑制剂。

　　提出最后一个推测性论点的原因是为了说明晚期HCC的全身治疗空间比以往任何时候都更加繁忙，并且发展速度非常快。考虑到房间里的大象：检查点抑制剂，这一点尤其正确。不同抗PD1抑制剂的兴奋和积极结果，目前正在进行的两项III期临床试验分别是在一线设置中的纳武单抗与安慰剂，以及在二线设置中的帕博利珠单抗与安慰剂部分原因是阻止了围绕c-met抑制剂建立的一些热情，并且可能预示着一个不断变化的世界，因为检查点抑制剂的关键作用定义了一个新时代。利用免疫系统是一种具有新兴信号的策略，在晚期HCC的治疗中非常令人鼓舞。然而，当我们释放免疫系统对抗癌症和其他健康器官时，它的生存结果还有待明确证明。在那之前，c-met抑制剂时代和卡博替尼仍然存在并且很好。现在卡博替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。