卡博替尼（Cabozantinib）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，对 VEGFR2 和 MET 以及多种其他参与癌症发展和进展的酪氨酸激酶具有强效活性。在此，我们将专注于导致卡博替尼在晚期肾细胞癌和肝细胞癌中获得批准的临床前和临床研究。涵盖的研究包括NCT01100619、CABOSUN、METEOR、NCT00940225和 CELESTIAL 试验。最后，我们通过强调一些正在进行的临床试验来回顾卡博替尼的未来发展方向。
受体酪氨酸激酶 (RTK) 是细胞增殖、分化、存活、迁移和代谢的关键调节剂。突变和其他基因组改变可导致 RTK 的异常激活，导致细胞信号失调，从而促进血管生成、增殖和防止细胞凋亡；导致肿瘤生长和转移。血管内皮生长因子 (VEGF) 是 RTK 亚家族之一，在血管生成中起主要作用。肿瘤微环境中常见的缺氧会激活缺氧诱导因子（HIF-1α 和 HIF-β），从而上调促血管生成基因的转录，包括 VEGF 及其受体 VEGFR1 和 VEGFR2。因此，在过度表达 VEGF 或依赖于该信号通路的肿瘤中，VEGF 是一个有吸引力的靶点。
VEGF的多种小分子抑制剂或抗体在临床上可用于治疗多种癌症类型，包括肝细胞癌和肾细胞癌。然而，这些疗法并不能治愈，并且不可避免地会产生耐药性。一种抵抗机制包括激活肝细胞生长因子 (HGF)-MET 途径，从而以不依赖缺氧的方式恢复增殖和血管生成。
卡博替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，对 VEGFR2 和 MET 以及其他 RTKs（如 RET、KIT、AXL、TIE2、ROS1、TYRO3、MER、TRKB 和 FLT3）具有强效活性癌症的发展和进展。胶囊制剂卡博替尼被批准用于治疗甲状腺髓样癌，而卡博替尼被批准用于肾细胞癌和肝细胞癌的二线治疗。
卡博替尼耐药机制：
几乎所有患者最终都会对卡博替尼产生耐药性。然而，目前对卡博替尼耐药机制的理解有限，这些机制可能与其他 TKI 的机制相似。在先前的研究中，ccRCC 激活转录因子 SOX18 已显示减轻卡博替尼的抑制作用。已确定的前列腺癌耐药机制包括 (1) “预先存在的”或“从头耐药”，其中肿瘤诱导的骨分泌称为“骨分泌”的蛋白质，可激活整合素信号并为肿瘤细胞提供生存优势，(2)血管异质性有助于抗性细胞胰岛的形成，（3）YAP / FGFR1的TBX5依赖性诱导在肿瘤细胞的获得性抗性的潜在机制，和（4）上调的分泌蛋白包括pappalysin，IGFBP2，WNT 16和DKK1的，通过该增加的致瘤性的成骨细胞前列腺癌细胞。在突变的 TPR-MET 转化的 Ba/F3 细胞中，卡博替尼治疗已显示产生广泛的独特突变体，例如 F1200 和 G1163R 等，这些突变与卡博替尼耐药相关。在晚期 RET 重排肺癌中，MDM2 扩增与卡博替尼的原发性和获得性耐药有关。在 NTRK1 基因重排的 KM12 结肠直肠癌细胞中，IGF1R 的激活已显示介导对卡博替尼的耐药性，各种 NTRK1 突变如 G595R、G595L、L564H、F646I 和 D679G 也是如此。
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