cabozantinib卡博替尼未来发展方向

　　需要进一步研究来确定最佳卡博替尼剂量。应在治疗前告知患者其毒性特征。作为临床医生，我们可能需要重新评估当前的剂量策略，并可以查看其他TKI以对剂量进行前瞻性调整。舒尼替尼的2周和1周时间表显示，转移性RCC患者的毒性降低，这些患者最初在4/2时间表中出现≥3级毒性，而2/1时间表可以显着延长治疗持续时间。在RAINBOW试验中，对208名患者进行的一项大型回顾性分析发现，在6周周期内将舒尼替尼改用2周和1周替代方案而不影响剂量密度与改善结果和增加耐受性相关。2/1方案将3-4级毒性的总体发生率降低至8.2%，而相同患者的4/2方案为45.7%，对照组为29.4%。其他研究表明，与4周和2周的标准给药方案相比，给药中断的发生率较低，结果相似。　

　　卡博替尼在越来越多的治疗选择中使用的顺序也有待研究。尽管cabozantinib的批准是基于先前接受过抗血管生成治疗的晚期RCC患者，但该药物可能在未接受治疗的患者中作为一线治疗发挥作用。II期CABOSUN研究将在一线设置中将卡博替尼与舒尼替尼的4/2时间表进行比较，并比较这些方案的耐受性。患者以1:1的比例随机分配至60mg每天一次卡博替尼或50mg每天一次（服用4周和停药2周）舒尼替尼，主要结果测量为PFS和OS，次要终点包括客观缓解率.如果安全性与之前报道的研究相似，并显示PFS、OS、64在二线环境中，卡博替尼被认为是先前接受过抗血管生成治疗的患者的标准治疗。与其他TKI类似，卡博替尼可以通过仔细的不良事件监测和适当的剂量减少安全给药。　　

　　除了卡博替尼，nivolumab是一种新批准的抗PD-1抗体，作为转移性RCC的二线选择。目前，没有比较卡博替尼与纳武单抗的试验，但正在进行的联合试验可能证明是有益的。Nivolumab是一种抗PD-1抗体，最初是为晚期黑色素瘤和非小细胞肺癌患者开发的，并在晚期RCC中显示出活性。在一项大型III期试验Checkmate-025中，与依维莫司相比，nivolumab作为二线治疗在使用VEGFTKI初始治疗后进展的患者中延长了总生存期。毒性特征明显较低，仅19%接受纳武单抗的患者发生3级或4级治疗相关不良事件。纳武单抗在一线药物治疗进展后或无法耐受卡博替尼的患者中与卡博替尼竞争。虽然这些药物具有不同的作用机制，但卡博替尼和纳武单抗的组合也可能导致泌尿生殖系统肿瘤免疫调节的潜在益处。在转移性尿路上皮癌的研究中，卡博替尼治疗前的调节性T细胞水平已被证明可以预测治疗反应性和总生存期。在评估接受卡博替尼治疗2个周期后的患者的髓源性抑制细胞和调节性T细胞时，基线时外周血样本中检测到的调节性T细胞低的患者的缓解率、PFS和OS有所改善。分别为P=0.015和P=0.011）。PD-1水平变化较小的患者显示出PFS改善的趋势，并且治疗时髓源性抑制细胞表达的降低与PFS的改善相关。这些结果表明，调节性T细胞检查点分子表达和髓源性抑制细胞表达的变化可能是接受卡博替尼治疗的转移性尿路上皮癌患者的预后和/或预测标志物。这样的结果导致对卡博替尼和纳武单抗联合或不联合伊匹单抗治疗泌尿生殖系统肿瘤患者的I期试验进行调查(NCT02496208）。目前，没有其他基于卡博替尼的联合疗法正在试验中，但这仍然是一个诱人的研究领域。　　

　　卡博替尼还应与批准用于RCC的其他二线药物进行比较。卡博替尼尚未在临床试验中与阿西替尼进行比较，鉴于这两种药物现已获准用于二线治疗，这将是有价值的。卡博替尼还应与左伐替尼+依维莫司的组合进行比较，后者最近被证明优于单用依维莫司。一项正在进行的随机II期试验将PFS与卡博替尼、克唑替尼、沃利替尼或舒尼替尼在转移性乳头状RCC中进行比较，将提供疗效和毒性数据。　　

　　卡博替尼也可能在辅助治疗中发挥作用。ASSURE试验研究了1,943名已切除的中危或高危肾癌（透明细胞和非透明细胞）患者，并将他们随机分配到1年的索拉非尼、舒尼替尼或安慰剂辅助治疗。药物组和安慰剂组之间的无病生存期或总生存期没有显着差异。索拉非尼和舒尼替尼组的中位无病生存期均为5.8年，安慰剂组为6年。虽然这些结果表明TKI在辅助治疗中缺乏益处，但正在进行的SORCE、S-TRAC和ATLAS试验分别调查了索拉非尼和阿西替尼辅助治疗3年的使用。如果这些研究证明是阳性的，那么卡博替尼在手术、射频消融或冷冻消融后的辅助治疗中也可能有益。　　

　　目前，在RCC中没有与卡博替尼相关的生物标志物，但这样的发现可能会提高卡博替尼的效用。在前列腺癌中，卡博替尼在减少治疗中的循环肿瘤细胞和骨生物标志物方面具有一定的活性，但该药物在III期COMET1研究中并未影响PSA。在一项II期试验的分析中，卡博替尼治疗期间VEGFR2、Trap5b、血管生成素-2、TIMP-2和TIE-2的血浆浓度显着降低；任何生物标志物和反应类型之间没有显着关联。Carbozantinib还抑制RET、ROS1、NTRK、MET和AXL，可能有助于研究其在特定癌症基因型中的作用。　　

　　一项针对晚期非小细胞肺癌患者的II期研究目前正在研究卡博替尼在肿瘤表达RET、ROS1或NTRK融合变化或MET或AXL活性增加的患者中。在肺癌中，RET、ROS1或NTRK融合或增加的MET或AXL活性基因导致细胞生长增加。如果对非小细胞肺癌有效，则可能需要对RCC进行特定基因型的类似研究。MET通路已在乳头状RCC中进行了研究，患者携带生殖系MET突变，在II期研究中显示出高反应率。一些具有7号染色体和/或c-MET局部改变的患者也被证明对通路阻断反应良好，提供了一个潜在的研究领域。此外，卡博替尼对免疫标志物有影响，并可能抵消肿瘤诱导的免疫抑制，为卡博替尼与免疫治疗策略相结合提供了基本原理。在一项表征卡博替尼药效学效应的研究中，卡博替尼cabozantinib对调节性T细胞的PDL-1和CTLA-4表达有影响，T调节细胞水平可能是未来的预后标志物。如果这些生物标志物可以在RCC中得到验证并在整个治疗过程中进行跟踪，它可能会促进晚期RCC的动态靶向干预。详情请扫码咨询：