劳拉替尼(lorlatinib)能延长生存期

　　关于劳拉替尼的活性，首先，无论先前施用的 TKI 数量如何（包括对前几代获得性耐药后），劳拉替尼都保持其临床活性。其次，劳拉替尼取得的令人印象深刻的颅内疾病反应，无论之前施用的 TKI 数量如何。上述两点共同构成了报告的显着疗效结果的支柱，当增加最佳耐受性时，即使在 1 期研究的基础上，劳拉替尼也成为下一个未来的真正选择。尽管如此，手稿中提供的活性和疗效估计仍需要得到劳拉替尼 2 期（其招募已完成）和正在进行的 3 期试验的确认。

　　对于ROS1重排病例，劳拉替尼（lorlatinib）记录了与克唑替尼观察到的行为相反的行为。如果第一代抑制剂允许更长期的疾病控制，那么劳拉替尼似乎并非如此（估计中位 PFS 为 7 个月）。我们可以推测ROS1G2032R 突变 [对应于ALKG1202R ] 在劳拉替尼开始之前或之后的假定出现 ，可以解释药物的相对疗效。尽管临床前研究报告称，洛雷替尼在G2032RROS1突变存在的情况下仍可能有效，我们的小组和其他人将这种频繁的ROS1替换标记为导致劳拉替尼耐药的原因。到目前为止，确实没有关于针对 ROS1 G2032R 突变体的第三代抑制剂产生反应的临床报告。除了上面提到的ALK和ROS1癌基因之间的相似性之外，治疗这些恶性肿瘤的确切治疗方法似乎略有不同。色瑞替尼作为一线 ROS1 抑制剂有效，在克唑替尼耗尽后似乎不是一个合适的选择，以及艾乐替尼、恩曲替尼或布加替尼，对 ROS1 突变体没有保留足够的效力。因此，考虑到其对 G2032RROS1突变的低效率，治疗顺序的潜在选择包括克唑替尼（或色瑞替尼），然后是劳拉替尼。额外的“大谱”抑制剂如卡博替已显示它们在耐克里唑替尼-ROS1阳性NSCLC作用，具有相关的毒性和无临床有效性针对G2032R突变体。

　　正如在 EGFR 驱动的 NSCLC 中看到的那样，最近，NSCLC 中 ALK 抑制的临床策略因使用一线给药的第二代抑制剂（即，没有先前的克唑替尼治疗）获得的显着 PFS 益处而发生了革命性的变化 。讨论测序与“下一代优先”TKI 管理的利弊超出了当前评论的范围。然而，在ALK重排 NSCLC 患者中比较一线劳拉替尼与克唑替尼的头对头 III 期试验(NCT03052608)，将允许确定与序贯 TKI 相比预先给予劳拉替尼的 PFS（来自克唑替尼的患者的交叉到劳拉替尼臂被允许）。

　　承认我们仍在处理活动的早期迹象，所呈现的结果将劳拉替尼作为一种确定的具体选择作为护理标准，而不管以前使用过的抑制剂。我们认为，我们现在必须继续找出劳拉替尼耐药后患者的下一个选择。至少对于ALK重排模型，已经满足了非加超抑制剂的特征，我们认为没有任何额外的 ALK 抑制剂是合适的选择，除了特定的致敏突变。由于 lorlatinib 活性受到旁路阻力的出现相对阻碍，并且作为单一疗法在全球范围内具有良好的耐受性，因此联合靶向药物的假定方案特别令人感兴趣。关于 ROS1 阳性疾病，G2032R 突变的靶向直接抑制仍然是一个问题，需要开发足够的抑制剂。

　　总之，预计劳拉替尼将积极促进已在患有 ALK 和 ROS1 阳性 NSCLC 的患者中观察到的延长生存期。这些呈现的结果带来的热情包括不断寻求通过分子驱动的方法改善患者的结果。从这个角度来看，劳拉替尼定义了新的运动场。抵消对这种新药的原发性和获得性耐药性是真正的挑战。微信扫描下方二维码了解更多：