卡博替尼Cabozantinib的长期治疗可引起较小的耐药性

　　在胰腺癌中的主要问题是高固有电阻，除了外在阻力，这与标准的化疗，的重复循环开发1，2导致对例如，吉西他滨总电阻。尽管更多的分化细胞在化疗后死亡，但少数CSC仍具有耐药性并可以存活，因此在每个新的治疗周期中都会丰富。因此，新的化学治疗剂应针对CSC人群。用于朝向卡博替尼电阻的感应评价，我们模拟了临床治疗：BxPC-3细胞用5处理 μℳ卡博替尼，接着用2周恢复期为存活导致亚克隆细胞XL-1。

　　XL-16进行处理 μℳ卡博替尼随后2周恢复期为存活导致亚克隆XL-2细胞。这些轮次治疗与卡博替尼的连续增强浓度导致亚克隆XL-7和治疗用重复七次 μℳ卡博替尼14周后。亲本的BxPC-3的治疗或与所选择的亚克隆 μ由细胞的显微镜评价所检测ℳ卡博替尼诱导的细胞凋亡和存活率降低在所有细胞系中，MTT测定法和膜联蛋白硫氰酸荧光素（FITC）的磷脂酰丝氨酸暴露，随后FACS的-staining-分析。　　

　　然而，治疗轮越高，存活率的降低和凋亡的诱导就越低，尽管在XL-7中，凋亡的诱导仍然是30％，存活率的降低仍然是70％，而亲本BxPc-3细胞的存活率是57％和60％，分别。　　

　　卡博替尼敏感性的适度下调与增殖标记物Ki67的下调有关，这是通过未经处理的亲本BxPc-3细胞以及细胞纺成载玻片的衍生XL-5和XL-7亚克隆的免疫组织化学测定的。与母体BxPc-3细胞相比，未经免疫处理的XL-5和XL-7亚克隆中的c-Met表达下调非常相似，并且通过免疫组织化学和蛋白质印迹分析。

　　这与蛋白抗体检测到的促凋亡标志物（例如裂解的Caspase-3，TRAILR2，FAS）表达增强有关，而一些抗凋亡标志物（例如Bcl-2，IAP-1，Survivin和XIAP）被上调大批。阵列结果通过qRT-PCR分析Bcl-2和SurvivinmRNA表达随机确认并通过Western印迹分析Bcl-2，p53，cIAP2，Survivin和XIAP表达。　　

　　另外，促凋亡蛋白Bim和p53在XL-7亚克隆中被下调。这些结果表明，长期用卡博替尼治疗可导致促凋亡和抗凋亡分子表达的改变，这很可能是观察到的长期对卡博替尼Cabozantinib的耐药性轻微升高的原因。详情请扫码咨询：