劳拉替尼(Lorlatinib)比早期的TKI具有更好的血脑屏障穿透性

　　劳拉替尼（Lorlatinib）是ALK和ROS1酪氨酸激酶的第三代抑制剂，旨在克服早期ALK抑制剂的主要局限性。它对获得性抗药性突变（例如ALK G1202R和ROS1 G2032R）具有活性，并且比早期的TKI具有更好的血脑屏障穿透性。

　　一项关于lorlatinib的晚期NSCLC入组患者（n = 54）的I期研究，包括ALK阳性（n = 41）和ROS1阳性患者（n = 12）。28名患者接受了两个或多个ALK TKI的预处理，39名患者发生了脑转移。患者接受口服劳拉替尼治疗，剂量范围为每天一次10至200 mg或每天两次35至100 mg。与治疗相关的不良事件为高胆固醇血症（72％），高甘油三酯血症（39％），周围神经病变（39％）和周围水肿（39％）。该研究为II期试验确定了建议的每日剂量100 mg，但没有最大耐受剂量。ALK阳性患者的总缓解率为46％，接受过两种或两种以上TKI预处理的ALK阳性患者的总体缓解率为42％，ROS1阳性患者的总体缓解率为50％。在具有耐药性突变的患者和患有脑转移瘤的患者中也观察到了反应。

　　然后，在一项针对ALK或ROS1阳性晚期NSCLC的全球II期临床试验中证实了劳拉替尼的疗效。该试验招募了ECOG表现状态为0–2，器官功能适当且有或没有CNS转移的患者。根据ALK和ROS1的状态以及预处理，将患者纳入6个不同的扩展队列中。患者每天口服一次劳拉替尼0 mg。主要终点为总体反应和颅内肿瘤反应。据最近报道，患者（n = 276）已被纳入以下一组之一：ALK阳性和未接受过治疗的患者（n = 30； EXP1）；ALK阳性，并用克唑替尼预处理，未进行化疗（n = 27； EXP2）；ALK阳性，并用克唑替尼和化学疗法预处理（n = 32； EXP3A）；有或没有化疗的ALK阳性和一个以前的非克唑替尼ALK TKI（n = 28； EXP3B）；ALK阳性，并用两个ALK TKI进行了预处理，有无化疗（n = 66； EXP4）；ALK阳性，并用三种ALK TKI进行了预处理，有无化疗（n = 46； EXP5）；ROS1阳性，任何预处理（n = 47； EXP6）。

　　在ALK阳性患者中，未接受过治疗的患者（EXP1）的客观反应为90％，先前至少有一个ALK TKI的患者的客观反应为47％（n = 198； EXP2-5）。接受过至少一种ALK TKI治疗的2/3（67％）初治患者和51/81（63％）的患者出现了颅内反应。仅接受克唑替尼预处理（EXP2-3A）的患者41/51（69.5％），先前曾接受非克唑替尼ALK TKI（EXP3B）的患者9/28（32.1％）和43/111（38.7％）的患者也有反应）有两个或多个先前的ALK TKI（EXP4-5）的患者。EXP2-3A的20/23（87％）患者，EXP3B的5/9（55.6％）患者和EXP4-5的26/49（53.1％）患者实现了颅内反应。与治疗相关的不良事件为高胆固醇血症（81％的患者； 15％3-4级），高甘油三酯血症（60％； 16％3-4级），水肿（43％； 2％3-4级）和周围神经病变（ 30％； 2％3-4年级）。体重增加很常见，其中31％的患者体重增加10％至20％。认知副作用通常较轻。在7％的患者中发现了与治疗相关的严重不良事件，但没有发生与治疗相关的死亡。副作用可通过调整剂量和支持疗法来控制。分别有30％和22％的患者出现剂量中断和剂量减少的情况。这些剂量改变的最常见原因是水肿。永久停药仅发生在3％的患者中，主要是由于认知方面的副作用。

　　综上所述，在未经治疗的患者和接受包括第二代ALK TKIs在内的ALK TKIs预处理的患者中，劳拉替尼均显示出包括颅内功效在内的功效。分别有30％和22％的患者出现剂量中断和剂量减少的情况。这些剂量改变的常见原因是水肿。永久停药仅发生在3％的患者中，主要是由于认知方面的副作用。

　　最近的一份报告表明，肿瘤基因分型可以确定更可能从劳拉替尼中获益的患者。在血浆样品和肿瘤组织中均分析了ALK突变。在一次或两次ALK TKI失败的患者中，ALK突变患者对lorlatinib的反应更大。根据组织分析，ALK突变患者的无进展生存期也更长，但根据血浆分析，没有这种差异。

　　基于其疗效和良好的耐受性，劳拉替尼已在欧盟（EU）和其他国家/地区被批准用于晚期ALK阳性NSCLC患者的治疗。目前，在一项随机试验中，以前未接受过治疗的患者中，劳拉替尼还与克唑替尼进行了比较。微信扫描下方二维码了解更多：