携带MET14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者可以从克唑替尼治疗中受益。目前，对克唑替尼（crizotinib）的主要耐药机制是MET D1228N和Y1230C突变。我们报道了一例中国非小细胞肺癌患者，通过靶向下一代测序（NGS）检测到的MET14外显子跳越在克唑替尼治疗后实现了临床和影像学缓解。然后，疾病进展时检测到多个基因的扩增，例如erb-b2受体酪氨酸激酶2（HER2），表明对克唑替尼具有新的耐药机制。最终，患者死于癌症相关因素。这是首例跳过MET14外显子的NSCLC病例，该病例报告了克唑替尼治疗期间进展时的HER2基因扩增。
一名没有吸烟史的65岁妇女因咳嗽和胸痛住院。2015年2月，该患者被诊断为Ib期（pT2aN0M0）浸润性肺腺癌，其中肺泡腺癌为主要类型（ALK IHC，阴性； EGFR ARMS-PCR，阴性）。该患者在DFS术后8个月接受了辅助化疗（吉西他滨+卡铂）。2015年10月，通过CT随访检查发现肿瘤复发和转移，患者接受了PFS化疗14个月（一线培美曲塞+卡铂+贝伐单抗，培美曲塞维持化疗+贝伐单抗）。2017年1月，通过后续CT扫描检测到了肺部病变的进展，并进行了二线化疗（紫杉醇脂质体+卡铂）。
2017年6月，患者进展，使用靶向NGS对422种与癌症相关的基因进行了肿瘤活检（通过支气管镜）和血浆进行突变分析[补充材料。根据KAPA库定量试剂盒的说明，获得片段化的DNA或ctDNA（> 20 ng）用于测序文库的构建，并将Hiseq 4000 NGS平台（Illumina）用于高通量测序。在患者的组织和血浆中均检测到MET外显子14c.2942-17_2942-6del12跳跃突变（组织丰度6.4％;血浆丰度0.5％）和其他肿瘤特异性突变未检测到。自2017年6月起，患者接受克唑替尼治疗，肿瘤影像学显示42天后肿瘤消退，显示出部分反应（PR）。
2017年11月，随着肿瘤的进展，再次进行了NGS的肿瘤活检（通过支气管镜）和血浆。检测到MET外显子14c.2942-17_2942-6del12跳跃突变，血浆丰度为1.7％，组织丰度为24.1％。在活检中，我们还检测到ERBB2基因扩增了近2.2倍，HRAS基因扩增了近2.1倍，SRC基因扩增了近2.2倍，GATA2基因扩增了近2.5倍，单个RB1基因的拷贝数丢失，SOX2基因的近2.8倍扩增，TUBB3基因的近2.1倍扩增，MYCN基因的近2.3倍扩增，CREBBP基因的Q2326E突变，丰度为7.5％，以及HGF基因的Y712C突变，丰度为7.1％。IHC用于测量肿瘤活检组织中HER2蛋白的表达。
2017年12月，对患者术后石蜡包埋的组织进行了回顾性NGS分析，检测到MET外显子14c.2942-17_2942-6del12跳跃突变（MAF 15.2％）。
我们观察到一名患有MET14外显子跳跃的患者的肺泡腺癌病例。该患者对克唑替尼的反应近5个月。据报道，中国NSCLC患者中MET14外显子跳跃突变的发生率为0.9％，其中肺腺癌为83％，肺鳞癌为0.8％，肺腺鳞癌为0.8％。目前，尚未报道有MET 14外显子跳跃突变的肺腺癌患者的组织学类型。
配置文件1001分析了克唑替尼在MET外显子14跳跃治疗非小细胞肺癌中的疗效。这项研究得出44％的OR，发现克唑替尼通常具有良好的耐受性。Profile 1001中的中位治疗时间为5.3个月，与本报告中近5个月的PFS一致。
几例病例报告探讨了MET14外显子跳跃突变患者对克唑替尼的耐药机制。这些患者最初接受一线或二线化疗和局部放疗。当疾病进展时，他们接受克唑替尼治疗并达到部分缓解（PR），直到疾病再次进展。然后他们再次接受了基因检测。一名患者被检测到新的MET D1228N突变和预先存在的MET外显子14跳跃突变D1010H；在另一种情况下，预先存在的MET外显子14跳跃突变D1010H的水平降低到10.9％，而MET Y1230C突变的水平增加到3.5％；在另一种情况下，在先前存在的MET外显子14跳跃突变的基础上，出现了新的MET19 外显子D1228N / H和Y1230H突变，这意味着三个突变同时存在。上述案例表明，D1228和Y1230突变可能是MET14外显子过突变患者对克唑替尼具有抗性的主要原因。MET Y1230和D1228突变被证明是体内获得的对MET抑制剂的抗性机制。当我们报告中的患者在克唑替尼治疗后部分缓解时，我们进行了活检和ctDNA检测。在活检中检测到HER2基因扩增。HER2，也称为ERBB2，是一种具有受体酪氨酸激酶（RTK）活性的跨膜糖蛋白，是表皮生长因子受体（EGFR）家族的成员。不需要配体激活，HER2基因扩增和蛋白质过表达就可以直接诱导HER2同二聚体或异二聚体的形成，激活受体酪氨酸激酶（RTK）和下游信号通路，并促进肿瘤细胞的增殖和转移。HER2基因扩增可通过促进肿瘤细胞的增殖，侵袭和转移来提高HER2蛋白的表达并参与肿瘤的发生和发展，并影响预后，并可能降低肿瘤对EGFR-TKIs的敏感性，成为首发耐药机制之一。代EGFR-TKIs。克唑替尼抑制了MET14外显子跳跃引起的连续MET激活，而HER2蛋白表达升高也促进了肿瘤细胞的增殖，这表明旁路激活也可能是克唑替尼在MET14外显子跳跃治疗NSCLC中的耐药机制。
当我们报告中的患者在克唑替尼治疗后部分缓解时，进行了活检，其中我们检测到SOX2基因扩增和RB1基因单拷贝丢失。SOX2是干细胞转录因子，在胚胎发生中起关键作用。它属于一组基因（Oct4，SOX2，NANOG），可以将人类体细胞重编程为多能干细胞。SOX2以各种组织学类型的肺癌，例如小细胞肺癌（SCLC），肺鳞状癌和肺腺癌中过度表达。小细胞肺癌中的基因组变异谱已确定SOX2为治疗干预的潜在靶标。RB1基因在细胞周期的G1期起调节作用，因此RB1基因的缺失将导致对G1控制的丧失。该基因在SCLC转化中具有关键作用。分子测序证实，从抗性EGFR突变NSCLC转化的SCLC细胞100％具有RB1基因缺失。该基因改变在SCLC转化之前的NSCLC中不存在，或者在SCLC转化之后的其余NSCLC中不存在，表明RB1基因缺失在SCLC转化中起关键作用。此外，在活检中检测到SOX2基因扩增和RB1基因单拷贝丢失，提示克唑替尼耐药后可能存在向SCLC的转化。2013年，NCCN NSCLC指南指出，对EGFR-TKIs的耐药机制之一是从NSCLC向SCLC的转化，约占3％至15％。我们报告中的案例表明，SCLC转化可能是克唑替尼治疗MET外显子14跳跃的耐药机制之一，尚需更多证据。
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