卡博替尼(Cabometyx)一线治疗晚期肾癌的优势是什么

　　口服卡博替尼片（Cabometyx®）是治疗晚期肾细胞癌（RCC）的重要选择。卡博替尼是一种抗血管生成剂，可有效抑制多种酪氨酸激酶，包括与RCC发生有关的酪氨酸激酶。先前批准的卡博替尼片适应症（即在先前的VEGF靶向治疗后进行晚期RCC的治疗）已扩展到包括对初治RCC的一线治疗，适用于未接受过治疗的中度或不良风险（EU）的成年人以及所有患有先进的RCC（美国）。这些标签的扩展基于一项随机的，开放标签的2期临床试验的结果，该试验中，患有转移性RCC的不良或中度风险的成年人接受了卡博替尼或护理标准舒尼替尼的靶向一线治疗。相对于舒尼替尼，卡博替尼显着延长了无进展中位生存期（主要终点；研究者和独立评估），并增加了客观缓解率（研究者评估）。卡博替尼的耐受性与其他酪氨酸激酶抑制剂的耐受性相当，不良事件可通过医疗干预，剂量减少，治疗中断或永久停药来控制。

　　使用卡博替尼作为一线治疗晚期肾细胞癌（aRCC）的理由是什么？

　　肾细胞癌（RCC）是常见的肾癌类型（约占病例的90％），其中大多数（≈80％）属于透明细胞组织学。在诊断时，≈20-30％的患者呈现与转移性RCC（MRCC），其具有差的长期预后。RCC的发展与几种受体酪氨酸激酶信号通路的激活有关[例如，涉及血管内皮生长因子（VEGF）受体（VEGFR），MET，AXL和mTOR的那些]，这通常是由于功能中断引起的。所述希佩尔-林道肿瘤抑制蛋白。

　　酪氨酸激酶抑制剂被广泛用于晚期RCC（ARCC）处理。一种这样的试剂是卡博替尼，与所述片剂制剂（Cabometyx®）最初被批准以下现有VEGF靶向治疗治疗ARCC。Cabozantinib片剂的最初适应症最近已扩展到包括一线治疗aRCC在欧盟[7]中处于风险中等或较弱的成人，而在美国则是所有aRCC患者。这篇综述着重于卡博替尼片在aRCC的一线治疗中的应用。

　　重要的是，卡博替尼片剂和卡博替尼胶囊（Cometriq®;批准用于治疗进行性转移甲状腺髓样癌）是不具有生物等效性，因此，不能互换使用。

　　卡博替尼的药理学特性是什么？

　　药效学性质

　　卡博替尼是一种小分子抗血管生成剂，是多种酪氨酸激酶的有效靶向抑制剂，参与了RCC（即VEGFR-2，MET和AXL）以及许多其他受体（VEGFR-1和-3，RET，KIT）的发展，FLT3，ROS1，MER，TYRO3，FLT3，TRKB和TIE-2）。这些酪氨酸激酶与肿瘤血管生成和生长，病理骨重塑，耐药性和转移进展有关。在体外研究中，肿瘤细胞系，包括透明细胞RCC线路，迁移，侵入和增殖被抑制卡博替。在临床前肿瘤模型中，卡博替尼剂量依赖性地抑制VEGFR-2和MET的磷酸化，破坏肿瘤血管，诱导肿瘤细胞凋亡，并没有促进肿瘤的转移。

　　根据METEOR试验的数据，对接受过VEGF靶向治疗的典型aRCC个体中的卡博替尼进行人群暴露反应分析。该分析预测，每天接受60 mg剂量（即大多数患者的建议每日剂量）提供的卡博替尼暴露量比接受卡博替尼的典型个体每天20或40 mg提供的抗肿瘤活性更高。但是，在某些非典型患者（例如，肝功能不全或同时服用某些其他药物的患者）中，每天服用60 mg卡博替尼后，卡博替尼的暴露量可能比典型患者要高，并且降低了剂量每天20或40 mg可能会达到更典型的暴露水平，因此具有相当的抗肿瘤活性。

　　药代动力学特性

　　在健康成年人中，单剂量卡博替尼20、40和60 mg片剂的平均最大血浆浓度（Cmax）分别与剂量成比例地增加，分别为117、239和343 mg / mL。Cmax的相应中值时间为3、3和4小时（范围1–120）。基于等离子体的时间-浓度曲线（AUC），卡博替反复每日给药（≈的4-5 VS1天19天平均累积比）的积累，并达到稳定状态下的面积≈15天。

　　卡博替尼的分布体积约为319 L，与血浆蛋白高度结合（≥99.7％），稳态时血浆清除率为2.2 L / h，末端消除半衰期约为99 h。卡博替尼经历了广泛的代谢，其四种主要代谢产物占药物总暴露的> 65％；这些代谢物的靶向激酶抑制作用的效力≤母体药物的效力的≤10％。它被排泄在粪便（≈54％; 43％为母体药物）和尿（≈27％）。

　　卡博替尼片与卡博替尼胶囊不具有生物等效性，并且不可互换。在健康成年人中，卡博替尼片的AUC与胶囊剂的AUC相差<10％（表明生物等效性）。然而，与胶囊相比，片剂的Cmax值高19％，生物等效性尚未建立。

　　尽管数据有限，但肾和肝功能不全患者对卡博替尼的暴露似乎有所增加，应采取适当的预防措施。

　　潜在的食物和药物相互作用

　　由于食物会增加卡博替尼的暴露量，因此不应随食物一起服用。

　　在临床上重要的药代动力学药物相互作用可能在卡博替尼，一种细胞色素P450（CYP）3A4底物与强效CYP3A4诱导剂和抑制剂之间发生。卡博替尼和多药耐药相关蛋白2（MRP2）抑制剂，口服避孕药，P-糖蛋白底物和华法林之间也可能发生相互作用。适当的预防措施，应遵循以改善临床相关的药物相互作用的风险。

　　伴随使用卡博替尼和胃pH调节剂（例如质子泵抑制剂，组胺H 22受体拮抗剂和抗酸药）不需要调整剂量，因为这样的药剂不会影响卡博替曝光。卡博替尼不会抑制CYP酶，因此，预计不会显着影响进行CYP代谢的药物的药代动力学。微信扫描下方二维码了解更多：