RET融合在肺癌中的发现为肿瘤具有这些变化的患者发现了新的治疗靶标。在未选择的非小细胞肺癌（NSCLC）人群中，RET融合存在于1％至2％的病例中。然而，在从未吸烟者缺乏其他已知的致癌基因的肺腺癌患者中，这种发病率显着增加。尽管临床前数据为使用RET抑制剂治疗RET融合阳性肿瘤提供了实验支持，但缺乏有关反应的临床数据。我们在一项针对RET融合阳性NSCLC的前瞻性II期试验中报告了使用RET抑制剂卡博替尼治疗的前三名患者的初步数据（NCT01639508）。在2例患者中观察到证实的部分反应，其中1例具有新型TRIM33-RET融合蛋白。第三名患有KIF5B-RET融合的患者已将稳定的疾病延长了将近8个月（31周）。所有三名患者在治疗中均无进展。
在过去的五年中，肺癌中的激酶融合作为可靶向的驱动事件引起了很多关注。克唑替尼对ALK和ROS1重排的肺癌的疗效凸显了具有多激酶活性的小分子的可用性如何极大地促进了这一努力。有趣的是，克唑替尼开始的早期阶段在2005年测试作为MET抑制剂的发现EML4-ALK融合，预示克唑替尼活动的示范ALK融合阳性的肺癌和随后的美国食品和药物管理局（FDA）在2011年批准了该适应症。2012年初报道了该药物在ROS1重排肺癌中的活性。尽管取得了这一进展，发现遗传驱动程序改变与证明其活性以及最终批准相应的靶向药物之间的时间表仍然是一个漫长的过程，通常需要数年的时间。卡博替尼的这项前瞻性试验于2012年7月启动，距2011年底报道的RET融合的发现仅短短几个月之久。这说明了快速的从台到床流程以及结合全面的分子分析后，如何加速药物开发肿瘤标本。
本系列中的临床数据代表了一项针对RET融合阳性肺癌的前瞻性分子富集试验中患者对RET抑制剂反应的首份报告。对于本系列中的两个应答者，相对于药物起始而言，临床和影像学改善的短时间框架与厄洛替尼和克唑替尼在EGFR突变和ALK中观察到的快速应答具有可比性。重排的肺癌。尽管这些发现令人鼓舞，但该试验的完成将提供有关大量人群的长期随访和反应的数据，并将为该方法的持久性和总体疗效提供信息。此外，考虑到其他融合阳性肺癌中显示的耐药范式，我们的方案最近经过了修改，包括对病情进展进行重复活检，以评估潜在的耐药机制。
卡博替尼（Cabozantinib）是一种多酪氨酸激酶抑制剂，对VEGF受体2（VEGFR2）有影响，可能解释了我们患者中高血压和蛋白尿的脱靶效应。通过调整剂量和使用降压药可以控制这些毒性，并且所有患者在临床和影像学上继续耐受治疗并维持其反应或疾病稳定。
在我们机构中，通过决定对已经接受过其他已知驱动基因突变检测的人群进行筛选，从而加快了RET融合阳性患者鉴别的过程。尽管未融合NSCLC的人群中RET融合的总体患病率从1％增至2％，而对于其他已知驱动基因突变为阴性的肿瘤患者，其RET融合率则为6％，但我们的初步结果表明RET发生率泛阴性从不吸烟者引起的肿瘤重排甚至更高，为16％。如果对所有已知驱动程序进行多重基因分型不可行，则针对这些重排的当前和未来测试将受益于专注于这种临床和分子富集的个体群体。
总之，我们对RET融合阳性肿瘤患者卡博替尼的一系列治疗反应为肺癌的新靶标和药物治疗范例提供了首批临床数据。卡博替尼的给药是可行的，毒性是可以控制的。RET融合代表了肺癌中不断增加的可行驱动因子列表中的新成员，值得继续研究。微信扫描下方二维码了解更多：
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